CART – 你了解的有多少？

過去，癌癥是眾人眼中的不治之癥。即使接受了放療化療，挨過了痛苦的毒副反應，也只是稍微延長一點點壽命。CART療法的出現(xiàn)讓很多人看到了希望，但它同樣面臨著很多難題……

步入21世紀以來，“精準”成為了醫(yī)療行業(yè)追求的一大目標。無論是基因檢測還是靶向遞藥都顯示出了對精準的極高要求。在癌癥領域，CART療法（嵌合抗原受體T細胞療法）的出現(xiàn)亦是如此。2017 年以來，F(xiàn)DA先后批準兩款CAR-T細胞治療產品Kymriah和Yescarta上市，就此開啟了腫瘤免疫治療的新時代。

CART細胞療法是近年來發(fā)展非常迅速的一種新的細胞免疫治療技術，它將抗原抗體的高親和性和 T淋巴細胞的殺傷作用相結合，通過構建特異性嵌合抗原受體，經基因轉導使 T淋巴細胞表達這種嵌合抗原受體，特異性地識別靶抗原從而殺傷靶細胞。

這聽起來似乎非常美好，靶向殺傷癌細胞，避免了對正常細胞和組織的損傷，似乎能夠完美規(guī)避目前癌癥治療手段的弊端。近年來，相關治療方法已經在血液病等領域開始應用。然而，新療法不可避免的會產生一些新的問題。今天就來一起看一下CART療法面臨的問題吧。

細胞因子釋放綜合征（CRS）

也稱“細胞因子風暴”。第一代 CART細胞問世時，由于缺乏共刺激因子，T細胞增殖不足，細胞因子產生過少，缺乏抗腫瘤反應。于是，科學家將CAR（嵌合抗原受體）進行了改造，將傳遞第信號的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中，在抗腫瘤的同時完成自身擴增，增加體內存活時間。但是這種CART細胞輸注是把雙刃劍，改造后的增殖過度可引起致命性CRS。

CRS是免疫激活導致的炎性細胞因子的釋放，其發(fā)生機制為靜脈滴注 CART 后患者 T、B 淋巴細胞，自然殺傷（NK）/T 細胞和單核/巨噬細胞釋放大量炎癥介質，如細胞因子、趨化因子，這些炎癥介質引起的炎性反應致組織損傷，甚至引起死亡。患者臨床表現(xiàn)可發(fā)生高熱、乏力、疲勞、肌痛、惡心、厭食、心動過速、低血壓、毛細血管滲漏、心功能不全、腎損害、肝衰竭、彌漫性血管內凝血等癥狀。引發(fā)CRS的直接因素是超生理水平的炎性細胞因子。現(xiàn)在，有學者根據(jù)之前處理T細胞治療相關CRS的經驗，提出了一套用于對CRS嚴重程度進行分級的 5 級系統(tǒng)，并根據(jù)相應級別提供了各自的治療選擇，以使患者致命危險并發(fā)癥的風險最小化，同時最大化 CART治療效果。

目前，關于細胞因子風暴造成的不良反應，解決方案主要有：使用糖皮質激素來藥物（如甲潑尼龍）；使用靶向阻斷上調胞因子信號轉導通路的藥物（如托珠單抗）；引入自殺基因，其基因產物會在無其他活性藥物作用時表現(xiàn)出細胞毒性致表達該基因的 CAR-T細胞被選擇性清除，避免CAR-T細胞潛在的毒性反應等等。目前，相關自殺基因已在研究中。

脫靶效應

腫瘤表面的抗原可分為相關性抗原（TAA）和特異性抗原（TSA）兩類。傳統(tǒng)CART細胞一般只能識別一種抗原。由于CART細胞普遍識別的TAA抗原并非腫瘤細胞所獨有，它們與非腫瘤組織靶抗原接觸時便會引起所謂的“脫靶現(xiàn)象”。這種不良反應可以從輕微的單系別缺乏如B細胞再生障礙性貧血到嚴重的不良反應如死亡，影響范圍包括胃腸道、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。

小貼士：目前大多數(shù)針對重要組織不表達或相對可損耗組織表達的腫瘤相關抗原（TAA）。其中, 關于針對 CD19、CD20和 CD22為靶抗原的CART細胞治療B細胞惡性腫瘤的研究最多，原因是即便損傷了成熟B細胞，也只是暫時、可恢復的。

為了避免脫靶效應的影響，有科學家設計了一種識別雙抗原的CART細胞，首先CART細胞識別腫瘤細胞A抗原并激活細胞內CAR編碼序列表達，CAR表達后其表面的單鏈抗體再識別腫瘤細胞的B抗原，從而激活CART細胞并殺傷腫瘤細胞。這些靶向雙抗原的CART細胞可以殺傷表達雙抗原的腫瘤細胞，使殺傷更為精準，同時避免了“脫靶效應” 的發(fā)生。Cao 等還設計了一種雙結構的轉換器，轉換器一端連接CART細胞表面的單鏈抗體、另一端連接腫瘤細胞表面的抗原。通過使不同轉換器與不同抗原結合， 達到利用單一CART細胞治療多種腫瘤和識別腫瘤細胞多個靶點的目的，從而使CART治療更為精準、可控。

神經毒性

神經系統(tǒng)不良反應在接受CD19特異性T細胞治療的患者中已有報道，包括精神錯亂、譫妄、表達性失語、遲鈍、肌陣攣、癲癇發(fā)作等，在應用雙特異性T細胞結合蛋白治療患者中也有類似事件。目前機理未知。

細胞因子水平升高與神經系統(tǒng)癥狀有關似乎是合理的解釋，也有研究認為是CART細胞毒性對中樞神經系統(tǒng)的直接作用，但這些尚未被證實。在出現(xiàn)神經系統(tǒng)不良反應的患者中，目前的臨床信息還不能說明腦脊液中基因工程T細胞的數(shù)量與中樞神經系統(tǒng)白血病癥狀是否具有相關性。同樣除臨床癥狀外，腦電圖記錄并沒有可靠的證據(jù)證明癲癇發(fā)作。到目前為止，神經系統(tǒng)不良反應在大多數(shù)病例中是可逆的，目前尚不清楚這種不良反應是局限于CD19特異性T還是其他腫瘤相關抗原也會存在。

對于CART治療引起的神經毒性，一般來說，輕微的臨床體征是受自我限制的，能夠在幾天內自行緩解。嚴重一些的癥狀則可能需要單獨或與地塞米松的支持治療，可在4周內完全緩解。然而，這種意外毒性也有嚴重到引起死亡的記錄。

除此之外，CART療法存在的不良反應還包括過敏反應、移植物抗宿主病、腫瘤溶解綜合征等，想知道更多相關內容？11月23日，2018第四屆下一代 CAR&TCR-T研討會在上海等你來參加！

原始出處：

1.  嵌合抗原受體T細胞療法的不良反應與治療，《臨床兒科雜志》，2017 , 35 (5) :384-388

2. 應巧紅等，CART技術治療血液惡性腫瘤研究進展，《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》，2015 (21) :3256-3259

3.  丁爍，趙磊等，實體瘤CART治療面臨的挑戰(zhàn)，《中國免疫學雜志》，2018 (4)

4.  丁廣宇，潘綿立等，嵌合抗原受體T細胞的研究進展，DOI:10.13683/j.wph.2016.08.014