美國臨床腫瘤學會（ASCO）2019年會即將于5月31日-6月4日在美國芝加哥召開。這是世界上規(guī)模最大、水平最高、最具權威性的臨床腫瘤學會議之一。日前，ASCO公布了2019年年會的研究摘要，其中不少最新研究引起了業(yè)內的廣泛關注和熱議。今天，藥明康德的微信團隊將與讀者一起盤點抗癌領域的最新進展。
KRAS G12C小分子抑制劑首次臨床試驗結果積極
安進（Amgen）公司將在ASCO年會公布該公司開發(fā)的AMG 510在首次人體試驗中獲得的初步數據。這項1期試驗結果備受人們關注的原因是AMG 510是幾十年以來，為數不多的成功靶向KRAS的小分子抑制劑之一。它能夠與攜帶G12C突變的KRAS蛋白共價結合，將KRAS蛋白固定在失活構象。KRAS基因突變可能出現在25%的癌癥中，而大約14%的肺腺癌攜帶G12C突變。
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在這項開放標簽，多中心1期臨床試驗中，22名攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者加入了試驗。這些患者都已經接受過多種前期療法的治療。在接受療效評估的10名患者中，兩名非小細胞肺癌（NSCLC）患者達到部分緩解，6名患者疾病穩(wěn)定，2名患者疾病惡化。
值得注意的是，這10名患者中有6名NSCLC患者，在這一亞群中，兩名患者達到部分緩解，兩名患者疾病穩(wěn)定。這意味著AMG 510在NSCLC患者中達到33%的總緩解率和66%的疾病控制率。
安進公司將在ASCO年會上公布這一試驗的最新結果，同時該公司計劃將啟動臨床試驗，檢測AMG 510與抗PD-1療法聯(lián)用的治療效果。
羅氏精準療法治療兒童腦瘤獲得積極結果
去年，Loxo Oncology的“廣譜”抗癌藥larotrectinib獲得FDA批準上市。它被認為是精準醫(yī)療的一個重要里程碑。除了larotrectinib以外，羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司開發(fā)的entrectinib也是一款針對特定基因變異，不限癌種的抗癌療法。它能夠靶向攜帶NTRK，ROS1和ALK1基因融合的腫瘤，而且可以穿越血腦屏障。
在今年的ASCO年會上，基因泰克公司將公布這一藥物治療兒童腦瘤和實體瘤患者的1期臨床結果。在這項試驗中，攜帶NTRK、ROS1或ALK基因融合的實體瘤和中樞神經系統(tǒng)（CNS）腫瘤兒童患者，以及膠質母細胞瘤兒童患者接受了entrectinib的治療。
試驗結果表明，在6名攜帶基因融合的CNS腫瘤患者中，1名患者達到完全緩解，3名達到部分緩解，1名達到未確認的部分緩解，1名患者尚未接受評估。在6名攜帶基因融合的顱外實體瘤患者中，1名達到完全緩解，5名達到部分緩解。在15名不攜帶基因融合的膠質母細胞瘤患者中，1名攜帶ALK F1174L突變的患者達到完全緩解。
這些結果表明，對于攜帶NTRK、ROS1或ALK基因融合的難治性兒童CNS腫瘤和實體瘤患者來說，entrectinib達到100%（11/11）的緩解率。雖然這項試驗的樣本數很小，但是entrectinib的卓越療效支持其進一步的臨床開發(fā)。
MacroGenics改良HER2抗體達到3期臨床終點
今年2月，MacroGenics公司宣布，該公司開發(fā)的改良HER2單克隆抗體margetuximab，在治療HER2+乳腺癌患者的關鍵性3期臨床試驗SOPHIA中，達到試驗主要終點，這一消息讓人們更加關注該公司在ASCO上的報告。
Margetuximab是一種對抗體Fc端進行優(yōu)化的HER2單克隆抗體?？贵wFc端通過與表達在免疫細胞表面的FcγRs受體結合，能夠引發(fā)多種免疫反應。 MacroGenics利用其專有的Fc優(yōu)化技術平臺增加了margetuximab對激活性FcγRs受體的親和力，進而能增強抗體藥物與免疫效應細胞之間的相互作用，從而提高細胞的效應功能。
根據ASCO的摘要和該公司昨日發(fā)布的新聞稿，margetuximab和化療構成的組合療法達到了SOPHIA試驗的主要終點之一，PFS顯著優(yōu)于對照組。接受這一組合療法治療的患者中位PFS為5.8個月，接受曲妥珠單抗和化療治療的對照組的PFS為4.9個月。
值得注意的是，在攜帶FcγRs 158F等位基因的患者群中，margetuximab的表現更為出色，PFS與對照組相比提高了1.8個月。這些患者的總生存期（OS）比對照組提高了6.8個月。攜帶FcγRs 158F等位基因的患者群占患者總數的85%，這些患者因為FcγRs的變異對曲妥珠單抗反應不良。
轉移性HER2+乳腺癌患者在對獲批HER2抗體療法產生抗性后，沒有有效的治療選擇。Margetuximab的表現證明它可能為這些患者提供新的治療選擇。
第一三共公布抗體偶聯(lián)藥物初步臨床結果
提到靶向HER2的抗體療法，第一三共的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-8201因其優(yōu)異的臨床表現得到了業(yè)界人士的廣泛關注。阿斯利康也與第一三共達成69億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)這款ADC。而在本屆ASCO年會上，第一三共將介紹另外兩款使用同樣抗體偶聯(lián)技術開發(fā)的抗癌ADC的初步臨床結果。
DS-1062是一款靶向Trop2的ADC，目前在1期臨床試驗中治療NSCLC患者。初步試驗結果表明，在18名可被評估的患者中，1名達到部分緩解，8名患者疾病穩(wěn)定。
U3-1402是一款靶向HER3的ADC，它在1期臨床試驗中治療難治性EGFR陽性NSCLC患者。在13名能夠被評估的患者中，2名患者達到部分緩解，12名患者的腫瘤最長直徑之和（SLD）指數出現下降。
這兩款療法仍然處于早期臨床開發(fā)階段，不過由于DS-8201的成功，人們也將密切關注這兩款ADC的表現，看看第一三共的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)技術能否在靶向其它抗原的抗體上同樣獲得成功。
Iovance腫瘤浸潤淋巴細胞療法臨床結果積極
Iovance公司宣布，該公司開發(fā)的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法LN-145，在治療晚期宮頸癌患者的臨床試驗中達到44%的ORR和89%的疾病控制率。歷史數據表明，經典PD-1抑制劑治療類似患者的ORR為14%。
Iovance的TIL療法從患者體內獲取TIL，然后在體外使用IL-2細胞因子刺激TIL的擴增。體外刺激手段不但增加了TIL的數量，而且激活了TIL的抗腫瘤能力。然后，這些TIL再被注回患者體內，它們能夠更有效地殺傷腫瘤細胞。
接受LN-145治療的患者平均接受過2.6種前期療法。在接受1次治療之后，在27名能夠被評估的患者中，1名達到完全緩解，9名達到部分緩解，2名達到未確認的部分緩解。
Iovance公司希望能夠基于這一試驗的積極結果，向美國FDA遞交監(jiān)管申請。
Forty Seven公布抗CD47抗體首次人體試驗結果
Forty Seven公司開發(fā)的抗CD47抗體Hu5F9-G4得到很多業(yè)界人士的關注，因為它是一款靶向腫瘤細胞表達的“別吃我”信號的癌癥免疫療法。這款療法通過與腫瘤細胞表面表達的CD47結合，阻止CD47發(fā)出“別吃我”信號，恢復巨噬細胞吞噬腫瘤細胞的能力。日前，該公司剛與阿斯利康（AstraZeneca）公司達成研發(fā)協(xié)議，評估Hu5F9-G4（5F9）療法，與利妥昔單抗（rituximab）和靶向藥BTK抑制劑Calquence（acalabrutinib）聯(lián)用，治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的效果。
在ASCO年會上，該公司將公布5F9療法在首次人類臨床試驗中的結果。在這項試驗中，5F9作為單藥療法，或者與阿扎胞苷聯(lián)用，治療急性骨髓性白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）患者。
試驗結果表明，在15名初治AML/MDS患者中，5F9與阿扎胞苷聯(lián)用，讓8名患者達到完全緩解。在10名復發(fā)/難治性AML/MDS患者中，一名患者在接受5F9單藥療法后，達到形態(tài)學無白血病狀態(tài)（MLFS）。截至2019年1月，所有獲得緩解的患者都未出現復發(fā)，其中兩名患者成功接受造血干細胞移植療法。
這些結果顯示，將5F9療法與細胞毒性化療聯(lián)用可能是一種有效的治療策略。
GRAIL液體活檢精確判斷癌癥組織起源和危險程度
GRAIL公司日前宣布，該公司開發(fā)的基于下一代基因測序技術（NGS）的液體活檢獲得了美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認定。而在ASCO年會上，該公司將公布使用甲基化技術優(yōu)化的NGS液體活檢測試在檢測癌癥并且判斷其組織起源方面的表現。根據已經公布的摘要，這一液體活檢在166名患者的血樣中能夠以87%的準確性判斷出腫瘤的組織起源。判斷乳腺癌的準確率達到96%，肺癌為88%，肝癌為90%，胰腺癌為100%。
GRAIL公布的另一項數據分析表明該公司開發(fā)的液體活檢測試能夠作為預測癌癥患者預后的指標。被甲基化技術發(fā)現的癌癥患者在隨后至少一年的隨訪中，死亡風險是未被這一技術發(fā)現的癌癥患者的3倍（HR=3.0，p<0.001）。這意味著GRAIL的甲基化技術可以發(fā)現更需要立即接受治療的癌癥患者。
在ASCO大會上，GRAIL公司將公布甲基化技術優(yōu)化的NGS檢測方法在更大患者群中的表現，讓我們拭目以待。
藥明康德微信團隊將密切關注并且為您們報道ASCO年會的最新動態(tài)，敬請關注。
參考資料：
[1] Amgen Showcases Oncology Pipeline At ASCO 2019. Retrieved May 15, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/05/amgen-showcases-oncology-pipeline-at-asco-2019/
[2] ASCO 2019 – Abstract drop fires the starting gun. Retrieved May 15, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/asco-2019-abstract-drop-fires-starting-gun
[3] Roche's Gene-Targeting Drug Shows Promise in Child Brain Tumors. Retrieved May 15, 2019, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-05-15/roche-s-gene-targeting-drug-shows-promise-in-child-brain-tumors
[4] GRAIL Announces Promising New Data with Early Detection Blood Test to be Presented at 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meetinghttps://grail.com/press-releases/grail-announces-promising-new-data-with-early-detection-blood-test-to-be-presented-at-2019-american-society-of-clinical-oncology-annual-meeting/
[5] Genome-wide cell-free DNA (cfDNA) methylation signatures and effect on tissue of origin (TOO) performance. Retrieved May 15, 2019, from http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_265539.html
[6] MacroGenics Announces Positive Results from Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved May 16, 2019, from https://seekingalpha.com/pr/17514356-macrogenics-announces-positive-results-phase-3-sophia-study-margetuximab-patients-her2
[7] Iovance Biotherapeutics Announces Updates to Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy Clinical Programs https://finance.yahoo.com/news/iovance-biotherapeutics-announces-updates-tumor-212743671.html
[8] Forty Seven, Inc. to Present Initial Safety and Efficacy Data from Phase 1b Clinical Trial of 5F9 in Patients with Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved May 16, 2019, from https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-present-initial-safety-and-efficacy-data-phase
