嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，簡稱Car-T細胞）療法是目前抗腫瘤免疫最火熱的領域之一，也是近十年來免疫醫(yī)學的重大突破。Car-T細胞治療血液惡性腫瘤的效果令人矚目，各大制藥公司與創(chuàng)新型公司也紛紛搶占Car-T細胞治療市場。Novartis與Gilead走在該領域的最前列，已有產(chǎn)品被美國FDA批準上市，Celgene與Merck等公司已有多種產(chǎn)品進入臨床試驗。
2017年8月，Novartis公司的CAR-T細胞Kymriah獲美國FDA批準上市，用于治療25歲以下急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的復發(fā)或難治性患者，成為全球首個上市的自體細胞CAR-T療法，是Car-T細胞療法發(fā)展史的里程碑。兩個月后，第二款CAR-T療法Kite Pharma公司（被Gilead收購）開發(fā)的Yescarta也被批準上市，是首款獲批用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的療法。這兩款Car-T細胞均是靶向CD19。
Car-T細胞發(fā)展至今也并非一帆風順，1987年，以色列科學家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受體概念（chimeric antigen receptor，CAR）；在1980年代，有科學家開始專注工程T細胞的研究；在1993年，第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細胞被發(fā)展出來。該Car-T細胞雖然具有激活T細胞的能力，但是只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細胞的能力。
在第一代的基礎上，科學家增加了一個共刺激受體結(jié)構(gòu)域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T細胞的幾種模型中可以觀察到具有雙信號傳導受體Car-T細胞的活性優(yōu)于僅活化受體Car-T細胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T細胞出現(xiàn)；在2003年，科學家驗證了CD19是優(yōu)秀的CAR靶點，2004年，基于4-1BB的Car-T細胞被發(fā)展出來 。第三代Car-T細胞則是增加了多個共刺激受體結(jié)構(gòu)域，進一步增強了Car-T細胞的活性。
對于第四代Car-T細胞來說，與前三代不同的是，在第二代的基礎上增加了IL-12，被稱為通用細胞因子介導殺傷的重定向T細胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，簡稱TRUCKs）。TRUCKs增強T細胞活化能力，吸引并激活先天免疫細胞，進而消滅抗原陰性癌細胞。TRUCKs還可以用于病毒感染、代謝病與自身免疫病等領域。不僅如此，TRUCKs還被用于難以攻克的固體瘤領域。若TRUCKs被發(fā)展成功，Car-T細胞的應用范圍將大大擴展。
四代Car-T細胞的比較
然而，對目前來說，第三、四代Car-T細胞發(fā)展仍未完善，仍有諸多問題有待解決，第二代Car-T細胞對于血液惡性腫瘤具有很好的療效，是Car-T領域的主流，并于2017年上市兩款產(chǎn)品。
目前，約有一半的Car-T細胞靶點均為CD19，CD19是一個優(yōu)良的靶點，是一種特異性的B細胞質(zhì)膜蛋白，參與PI3/AKT通路的調(diào)節(jié)，在B細胞的增殖與分化中起到很至關(guān)重要的作用。CD19在漿細胞中表達很少，卻在B細胞的增殖過程中持續(xù)表達。而淋巴瘤與白血病正屬于B細胞腫瘤。Celgene公司的JCAR017已進入臨床試驗II期用于治療侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前數(shù)據(jù)來看，JCAR017具有較高的安全性，其客觀緩解率（ORR）為76%，完全緩解（CR）為39%。
在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領域中，BCMA（B cell maturation antigen）受到青睞，幾乎在所有的MM細胞表達，而不再正常細胞表達。Bluebird bio與Celgene研發(fā)的bb2121的靶點為BCMA，bb2121具有94% 的ORR；在復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的嚴重預處理患者中，有56%屬于CR。bb2121已被美國FDA授予突破性療法。Celgene公司的另一款Car-T細胞JCARH125，已進入臨床試驗II期；Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也處于臨床試驗階段。
而CD123在幾乎所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表達，包括急性髓性白血?。ˋML）。Mustang Bio 的MB-102與Cellectis公司的UCART123正處于臨床試驗I期，用于治療復發(fā)性難治性急性髓性白血病（R/R AML）與囊性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）。
此外，還有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶點的Car-T細胞進入臨床試驗。而對于固體瘤來說，已有公司嘗試利用Car-T細胞將mucin 16作為靶點，治療卵巢癌。
Car-T細胞在血液惡性腫瘤中的應用有誘人的前景，在2026年，NHL與MM的全部市場空間將達到200億美元，而Car-T細胞的市值也將達到11億美元。屆時，Car-T細胞有六大銷售市場：美國、法國、德國、意大利、西班牙與英國。5大Car-T細胞產(chǎn)品稱雄市場。在疾病領域，應用Car-T細胞治療的當屬多發(fā)性骨髓瘤，占據(jù)64%的份額；而非霍奇金淋巴瘤所占份額為32%，而白血病所占的份額僅為3%。
未來5年美國Car-T細胞產(chǎn)品銷售額（來源：Evaluate pharma）
Car-T細胞療法是當今最火熱的免疫療法之一，雖然它對血液惡性腫瘤具有很獨特的效果，但是該療法的缺點也很明顯。Car-T細胞療法目前針對的是血液腫瘤，對實體瘤仍然束手無策，而大多腫瘤卻是實體瘤，好在第四代Car-T細胞療法已有針對實體瘤的實驗，但上市之路依然漫漫。而針對Car-T細胞需要回輸患者T細胞操作非常費力且費用高，已有公司著手解決這件事情，上文提到的Cellectis利用異體的T細胞輸入患者體內(nèi)，不需要患者自身的T細胞，這就解決了Car-T細胞療法的一個大問題，實現(xiàn)了Car-T細胞療法，具有很廣闊的應用前景。就此看來，Car-T細胞療法雖然問題不斷，但是隨著科學家們不斷創(chuàng)新，Car-T細胞療法將越來越完善，治療效果越來越好。
參考資料：
1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.
2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.
3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer Immunotherapy – Moving Target for Industry?
4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.
5.Evaluate Epi Analyzer
