阿爾茨海默?。ˋD）患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特征之一。然而，“如果只是有淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結，你可能很長時間，甚至一生都不會患上AD?！惫鸫髮W醫(yī)學院的Rudoph E. Tanzi教授說。
他認為，是淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎癥，才是殺傷神經元的主要原因，而這會導致認知能力下降。日前在Neuron雜志發(fā)表的最新研究中，Tanzi博士領導的課題組發(fā)現(xiàn)了促進大腦炎癥發(fā)生的“基因開關”。這一研究可能幫助開發(fā)降低大腦炎癥的創(chuàng)新療法。
Tanzi博士的實驗室在2008年發(fā)現(xiàn)了一個與AD患者的神經炎癥相關的基因，它叫CD33，編碼小膠質細胞（microglia）上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的“清潔工”，它幫助清除大腦中的“垃圾“，包括淀粉樣蛋白和纏結。然而，2013年，Tanzi博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，如果CD33高度表達，那么小膠質細胞會從”清潔工“變身為”神經元殺手“，激發(fā)神經炎癥的產生。
同時，其它研究人員發(fā)現(xiàn)名為TREM2的基因，它具有與CD33相反的作用，能夠關閉小膠質細胞激發(fā)神經炎癥的能力。用Tanzi博士的話來說，CD33是打開神經炎癥的開關，而TREM2是關閉神經炎癥的開關。
“這一領域的圣杯是發(fā)現(xiàn)關閉小膠質細胞中神經炎癥的方法。“Tanzi博士說。
▲Rudolph E. Tanzi博士（圖片來源：Neurogenie [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]）
在這項發(fā)表在Neuron的研究中，研究人員決定探究這兩個基因之間的相互作用對神經炎癥和AD發(fā)病的影響。他們的問題是：如果我們沉默這兩個重要的基因，會發(fā)生什么？
為了回答這個問題，研究人員在AD小鼠模型中分別敲除CD33和/或TREM2基因。他們發(fā)現(xiàn)，如果敲除CD33基因，小鼠大腦中的淀粉樣蛋白沉積減少，并且在認知能力測試中的表現(xiàn)得到改善。如果CD33和TREM2基因同時被敲除，那么小鼠的大腦和行為上獲得的改善就消失了。
“這個結果表明，TREM2在CD33的下游控制神經炎癥?！癟anzi博士說。進一步研究表明，CD33和TREM2能夠通過調節(jié)IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。
“我們逐漸認識到，想要幫助AD患者，最關鍵的是終止由于神經炎癥導致的大腦神經元死亡，“Tanzi博士說：”而我們認為CD33和TREM2基因代表著達到這一目標的最佳藥物靶點。“
參考資料：
[1] Griciuc et al., (2019). TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer’s Disease. Neuron, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.06.010.
[2] Gene Switches. Retrieved July 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/gene-switches
