七夕情人節(jié)，牛郎會織女。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，不少以PD-1為代表的免疫檢查點抑制劑似乎也到了“青春期”，正在尋找適合自己的“對象”，以期擴展這一創(chuàng)新療法的療效和適用范圍。今年3月，默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合化療在中國獲批一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）。在代號為Keynote-189的臨床試驗中，聯(lián)合用藥總緩解率是單用化療的兩倍以上，同時死亡風(fēng)險降低了51%！對于晚期肺癌患者而言，這是極大的進步。作為中國首個PD-1抗體“牽手”成功的案例，帕博利珠單抗+化療的組合給中國開發(fā)PD-1的企業(yè)不少信心。今天，我們就來“八卦”一下，中國已經(jīng)獲批上市的PD-1抗體們，都有哪些“牽手對象”。
▲中國已獲批上市的PD-1抗體（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
拓展閱讀：抗擊癌癥！中國PD-1免疫聯(lián)合療法開發(fā)取得這些新進展
▲正在中國開展的聯(lián)合療法臨床試驗一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
由百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的納武利尤單抗是中國第一款獲批上市的PD-1抑制劑，其在中國開展最多的聯(lián)合療法組合是與伊匹木單抗聯(lián)用。后者是一款抗CTLA-4單克隆抗體，也是一款免疫檢查點抑制劑。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，該組合共登記了10項臨床試驗，適應(yīng)癥包括NSCLC、尿路上皮癌、腎細胞癌、食管鱗癌、胸膜間皮瘤、小細胞肺癌和胃癌或胃食管交界處癌，且大多數(shù)為國際多中心3期試驗。事實上，納武利尤單抗+伊匹木單抗的組合也是全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的免疫腫瘤藥物聯(lián)合療法，已在美國獲批治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、以及腎癌。在一項名為CheckMate 067的3期臨床研究中，該組合取得了亮眼的結(jié)果：相比CTLA-4、PD-1單藥治療，聯(lián)合這兩種藥物治療晚期黑色素瘤患者的死亡風(fēng)險分別下降了46%和35%。
BMS在中國開展了一項納武利尤單抗聯(lián)合IDO1抑制劑BMS-986205治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的2期試驗。BMS-986205是一款全新的IDO1抑制劑。在一項名為CA017-003的1/2a期臨床試驗中，BMS-986205與Opdivo的組合有效彰顯出了抗癌潛力。在25名接受過大量治療的膀胱癌患者中，這一組合取得的客觀緩解率和疾病控制率分別為32%和44%。
▲正在中國開展的聯(lián)合療法臨床試驗一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
牽手對象1：化療
在中國，由默沙東（MSD）開發(fā)的帕博利珠單抗聯(lián)合最多的便是化療。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，該藥共登記了4項該聯(lián)合療法的臨床試驗，這些臨床試驗均為國際多中心3期研究。適應(yīng)癥除了已獲批的非小細胞肺癌（NSCLC）外，還有晚期胃癌和食管癌。
ClinicalTrials網(wǎng)站上顯示，中山大學(xué)利用帕博利珠單抗加侖伐替尼的組合開展了5項針對晚期肝細胞癌的臨床研究，其中1項已進入3期試驗。另1項針對肝內(nèi)膽管細胞癌的研究也已經(jīng)開展。另外，北京協(xié)和醫(yī)院也利用該組合在晚期肝膽腫瘤上進行了探索，包括惡性原發(fā)性肝癌和膽管癌。侖伐替尼是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的多靶點VEGFR受體抑制劑，在美國已被批準用于一線治療甲狀腺癌、腎細胞癌和肝細胞癌等患者。該聯(lián)合療法用于晚期腎癌曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定。
ClinicalTrials網(wǎng)站還登記了2項帕博利珠單抗聯(lián)合細胞療法的研究，均為比較單獨的PD-1與PD-1加自體樹突細胞-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（DC-CIK）免疫治療在晚期實體瘤患者中的臨床療效和毒性。
▲正在中國開展的聯(lián)合療法臨床試驗一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
由君實生物開發(fā)的特瑞普利單抗，是中國獲批上市的第三款PD-1抗體。與帕博利珠單抗類似，該藥最常見的“牽手對象”也是化療。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，該藥共登記了9項該組合療法的臨床試驗，其中7項已進展至臨床3期。這些化療方案包括培美曲塞及卡鉑、白蛋白紫杉醇、依托泊苷及鉑類、GP方案等；適應(yīng)癥涵蓋NSCLC、小細胞肺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、三陰乳腺癌。值得注意的是，君實生物在去年7月與石藥集團達成了合作，雙方將開展特瑞普利單抗與白蛋白紫杉醇組合用于治療乳腺癌。
在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，君實生物還開展了一項放療聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期三陰性乳腺癌的前瞻性1期臨床研究。目前，這項研究正在招募階段，計劃在中國招募54人。
君實生物曾與百泰生物達成合作，將其PD-1單抗特瑞普利單抗與后者開發(fā)的尼妥珠單抗聯(lián)合用于晚期食管鱗狀細胞癌，這是一項開放的2期臨床研究。尼妥珠單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體，2018年在中國獲批上市用于治療頭頸癌。
在2018年ASCO年會上，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期粘膜黑色素瘤的1b 期臨床研究曾亮相。研究顯示，對全部33例患者進行腫瘤評估，獲得客觀緩解率為 60.6%（20/33），疾病控制率達到87.9%（29/33）。阿昔替尼是一種口服的，作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1，2和3的強效和高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，2015年在中國被批準用于進展期腎細胞癌的成人患者。
去年11月，君實生物與和記黃埔醫(yī)藥簽訂合作協(xié)議，將探索特瑞普利單抗與索凡替尼聯(lián)合治療晚期實體瘤的效果。今年6月，索凡替尼膠囊與特瑞普利單抗注射液聯(lián)合用藥的1期臨床試驗申請獲得臨床試驗?zāi)驹S可。該組合療法在ClinicalTrials網(wǎng)站上，一項編號為NCT03879057的1期臨床研究正在進行中。索凡替尼是一款以血管細胞內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR) 和成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 為靶點的選擇性酪氨酸激酶抑制劑。
今年1月，貝達藥業(yè)宣布其全資子公司卡南吉醫(yī)藥收到中國國家藥監(jiān)局（NMPA）簽發(fā)的vorolanib（CM082）與特瑞普利單抗注射液聯(lián)用的《臨床試驗通知書》，批準開展用于既往未經(jīng)治療的局部進展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床試驗。CM082是貝達藥業(yè)旗下的一款針對VEGFR和PDGFR靶點的多靶點受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，可抑制新生血管生成及腫瘤生長，并能克服同類靶向藥常見的高毒副作用。
今年4月，亞盛醫(yī)藥與君實生物宣布達成一項戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將針對亞盛醫(yī)藥特有的細胞凋亡抑制蛋白（IAP蛋白）抑制劑APG-1387與君實生物的抗PD-1單抗特瑞普利單抗的聯(lián)合用藥在中國大陸進行臨床探索，治療包括腫瘤（實體瘤與血液瘤），特別是難治性腫瘤、藥物耐受性腫瘤等和其他雙方另行確定的適應(yīng)癥。
▲正在中國開展的聯(lián)合療法臨床試驗一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
牽手對象1：IBI305
信達生物圍繞信迪利單抗在中國開展最多的聯(lián)合療法組合是與其抗VEGF單抗IBI305聯(lián)用。就在今天，該公司信迪利單抗聯(lián)合IBI305臨床研究招募一線晚期肝癌患者。IBI305是重組抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體注射液，據(jù)悉，該藥已向NMPA申請上市。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，信達生物共登記了6項該組合的臨床試驗，適應(yīng)癥包括肺癌和肝細胞癌，其中4項已進展至臨床3期。
牽手對象2：化療
在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，信達生物還開展了4項信迪利單抗聯(lián)合化療的臨床試驗，適應(yīng)癥涉及NSCLC、胃及胃食管交界腺癌、食管鱗癌等。這些化療方案有吉西他濱和鉑類、XELOX方案、TP方案等。該聯(lián)合療法用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NCT02937116，隊列D和隊列E）的初步試驗數(shù)據(jù)也在今年ASCO亮相。數(shù)據(jù)顯示，隊列D和隊列E客觀緩解率分別為68.4%和64.7%，中位無進展生存期分別為11.4個月和6.5個月。
牽手對象3：呋喹替尼
去年11月，和記黃埔醫(yī)藥與信達生物達成合作，將探索呋喹替尼與信迪利單抗聯(lián)合用于多種實體瘤。呋喹替尼是一種新型的高選擇性小分子VEGFR1、2及3抑制劑，已在中國獲批用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。在臨床試驗?zāi)驹S可公示中，呋喹替尼膠囊聯(lián)合信迪利單抗的2/3期臨床研究已被批準。
牽手對象4：西達本胺
信達生物曾與微芯生物達成臨床合作研究。在ClinicalTrials網(wǎng)站上，登記了一項信迪利單抗與微芯生物自主研發(fā)的西達本胺聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/難治結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的1b/2期研究。西達本胺是一種組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），2014年在中國獲批上市。此外，該組合還將與IBI305聯(lián)合用于晚期結(jié)直腸癌的治療。
▲正在中國開展的聯(lián)合療法臨床試驗一覽（表格由醫(yī)藥觀瀾整理，數(shù)據(jù)來源：China drug trials）
在中國，與卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥最多的是阿帕替尼。后者也是恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的一款針對晚期胃癌的的小分子靶向藥物，2014年在中國獲批上市。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，恒瑞醫(yī)藥共登記了8項該組合的臨床試驗，其中6項為2期試驗，涉及適應(yīng)癥包括NSCLC、小細胞肺癌、肝細胞癌、軟組織肉瘤。在一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝細胞癌、胃及胃食管結(jié)合部腺癌的1b期研究中，該組合治療晚期肝細胞癌的客觀緩解率高達 50%，6 周的疾病控制率達到 93%。
在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，恒瑞醫(yī)藥開展了一項卡瑞利珠單抗與蘋果酸法米替尼合用治療泌尿、婦科腫瘤的2期臨床試驗。法米替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款口服多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抗增殖和抑制血管生成的雙重抗腫瘤作用。目前，法米替尼針對結(jié)直腸癌患者的3期臨床試驗已完成，恒瑞醫(yī)藥已在中國遞交新藥上市申請。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療也是一個常見組合。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，恒瑞醫(yī)藥開展了6項該組合的臨床研究，化療方案有XELOX方案和FOLFOX4方案，適應(yīng)癥包括NSCLC、肝細胞癌、結(jié)直腸癌、食管癌、鼻咽癌等。今年7月，恒瑞醫(yī)藥宣布卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的兩項3期臨床試驗申請，收到NMPA核準簽發(fā)的《臨床試驗通知書》，適應(yīng)癥分別為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ），及晚期肝細胞癌。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了2項卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療的臨床研究，適應(yīng)癥分別為食管鱗狀細胞癌和肝細胞癌。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了2項卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的臨床研究，適應(yīng)癥分別為NSCLC和結(jié)直腸癌。其中，貝伐單抗是一款抑制腫瘤血管生成的藥，BP102是貝伐單抗的生物類似藥。
恒瑞醫(yī)藥在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼及氟唑帕利治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的開放、多中心、劑量探索的1b期臨床研究。目前，該研究正在進行中，尚未招募。
在一項編號為NCT03171220的研究中，恒瑞醫(yī)藥將其PD-1與新抗原反應(yīng)性T細胞（NRTs）聯(lián)合用于晚期難治性實體瘤患者。該研究已在2017年啟動，計劃在明年底完成。
在一項編號為NCT03527251的研究中，中山大學(xué)對卡瑞利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗在NSCLC患者中展開了研究。這是一項始于去年5月的1期臨床研究，計劃招募10名受試者，預(yù)計將會在今年12月底完成研究。
除了上述盤點的5款已在中國上市PD-1抗體之外，其他正在臨床開發(fā)階段的其他同類產(chǎn)品也正在積極探索更有效的免疫組合。例如，百濟神州在去年與Mirati公司達成合作，將開展對sitravatinib與百濟神州的PD-1候選物替雷利珠單抗聯(lián)合用藥的研究，目前該研究已進展至1b期。今年4月，百濟神州與BioAtla就有條件激活的CTLA-4抑制劑達成合作協(xié)議，其中一項合作內(nèi)容便是測試CTLA-4與百濟神州PD-1的聯(lián)合療法。據(jù)悉，百濟神州已向NMPA遞交了替雷利珠單抗用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌2項適應(yīng)癥的新藥上市申請。
同樣是免疫檢查點抑制劑，幾款已在中國進展至臨床后期的PD-L1抗體也在尋找組合療法的路上。基石藥業(yè)旗下腫瘤免疫藥物PD-L1單抗CS1001一線聯(lián)合化療治療胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的3期臨床試驗GEMSTONE-303已在今年4月實現(xiàn)首例患者給藥。此外，該公司還分別與拜耳、英派藥業(yè)等公司達成合作，以期開發(fā)CS1001聯(lián)合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼，以及CS1001聯(lián)合PARP抑制劑IMP4297治療多種癌癥。
由羅氏開發(fā)的PD-L1單抗atezolizumab已向中國NMPA遞交了上市申請。該藥聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌的臨床研究已進展至臨床3期。此前3月，美國FDA已批準該聯(lián)合療法用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。該藥還在中國開展了與貝伐珠單抗聯(lián)合治療肝細胞癌的3期研究。同樣已向中國遞交上市申請的PD-L1抗體還有阿斯利康旗下的durvalumab。該公司在今年6月宣布durvalumab的組合療法在一線治療廣泛期小細胞肺癌的3期臨床試驗中，達到了試驗的主要終點。目前，該藥也在中國開展了與tremelimumab聯(lián)合治療肝細胞癌的2期研究。
與當(dāng)下一夫一妻婚姻制不同的是，在腫瘤免疫領(lǐng)域并不要求PD-1/L1抗體要“專情”。只要兩種療法組合能夠帶來更好的（具有統(tǒng)計學(xué)意義）療效，在安全性可以接受的前提下，這樣的組合就能夠得到認可。從上述盤點中也不難發(fā)現(xiàn)，一些靶向藥物、化療和放療都是PD-1/L1的常見搭配。人們之所以熱衷于推動免疫檢查點抑制劑與其他療法“牽手”，很大一個原因是這類藥物作為單藥療法的響應(yīng)率并不高（10%-35%）。正是如此，基于免疫檢查點抑制劑的創(chuàng)新組合療法正在成為這一領(lǐng)域的熱點，同時也是很多公司的重要研發(fā)策略。隨著科學(xué)的不斷探索，相信更多“牽手”成功的免疫組合療法能夠獲批上市，從而讓更多患者獲益其中。
