2017年8月31日，F(xiàn)DA官網(wǎng)宣布，批準諾華的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel）上市，用于治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL），且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復發(fā)的25歲以下患者，這是人類歷史上批準的首款CAR-T療法，也是在美國境內(nèi)FDA批準的首款基因療法！2020年，正在召開的ASH會議上，諾華陸陸續(xù)續(xù)又公布了關于Kymriah的臨床表現(xiàn)進展。
Ⅱ期臨床ELARA研究的中期分析顯示，接受Kymriah治療的患者中，65%的復發(fā)或難治性（r / r）濾泡性淋巴瘤（FL）患者達到完全緩解（CR），在至少三個月隨訪后的患者總緩解率（ORR）為83%。在接受Kymriah注射之前，這些患者雖然接受了多種療法，但是疾病持續(xù)復發(fā)難以治療。 “對于患有濾泡性淋巴瘤的患者來說，他們在接受多種療法治療后常常會復發(fā)，或者對于治療方案根本不應答。然而他們每進行一次新治療，對于治療的應答效果就會大幅降低。” 德森癌癥中心淋巴瘤和骨髓瘤科的Nathan H. Fowler醫(yī)生說道，“這也是為什么我們對ELARA試驗此次的中期結(jié)果感到非常振奮原因，因為臨床中我們非常需要這些潛在的選擇以及干細胞移植以外的替代方案。我們期待Kymriah在未來能夠為患者帶來更多的收益?！?/span>在ELARA臨床試驗的中期分析中，研究人員對52位患者的療效進行了評估。中位隨訪時間為9.9個月。根據(jù)結(jié)果顯示，大多數(shù)病人在接受Kymriah注射后可以產(chǎn)生應答。在至少三個月的隨訪后，有65％（99.5％CI，45.1-82.4）的患者病情得到了完全緩解，達到了該試驗主要的臨床終點。總體響應率為83％（95％CI，69.7-91.8）。對于那些得到完全響應的患者，絕大多數(shù)（90％）的治療響應持續(xù)了六個月或更長時間。此外，諾華亦宣布了在ELARA試驗中，Kymriah療法的安全性數(shù)據(jù)報告。ELARA安全性結(jié)果表明，在97例可評估安全性的患者中，沒有出現(xiàn)由于注射Kymriah的產(chǎn)生的新安全性警報。沒有患者經(jīng)歷3、4級CRS，有49％的患者發(fā)生了其他級別的CRS級（29％為1級；20％為2級）。為了治療發(fā)生的CRS，15％的患者需要使用tocilizumab，3％的患者需要使用類固醇。所有的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和CRS事件都可以通過適當?shù)母深A得到解決。此外，在實驗中三名患者不幸死于進行性疾病，但經(jīng)過研究調(diào)查均與接受治療無關。
第二項臨床試驗名為JULIET，這項二期臨床試驗中位隨訪期為40個月。臨床報告顯示，r / r彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的兩年無進展生存（PFS）的幾率為33％。這是一個重要發(fā)現(xiàn)，因為這些患者過去的治療選擇有限，而傳統(tǒng)的治療方式在他們的身上的響應往往難以持續(xù)，最終導致患者喪生。JULIET試驗中的持續(xù)響應顯示了Kymriah對這些患者的有效性和特征明確的安全性。在JULIET試驗中，研究人員在以40個月的為中位隨訪的分析中表示，使用Kymriah治療的r / r DLBCL患者表現(xiàn)出了持續(xù)的應答。在對治療有產(chǎn)生應答的61例患者中，60%的患者在24個月和36個月時都未發(fā)生復發(fā)現(xiàn)象。兩年無進展生存率為33％，經(jīng)過治療后24和36個月生存率分別為40％和36％。而這一實驗中還有一項重要的結(jié)論：經(jīng)過三年以上的長期隨訪觀察，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。 “在Kymriah上市之前，市面上對于復發(fā)或難治性DLBCL患者可以長期應答的治療方案少之又少?！眾W地利維也納醫(yī)科大學的Ulrich Jaeger表示， “JULIET試驗中呈現(xiàn)的這些結(jié)果，包括其中通過對生物標志物的進行分析，以更好地界定可能從CAR-T細胞治療中受益最大的患者亞組，都證明了Kymriah對于某些患者可能具有確特定的選擇性。此外，由于長期隨訪未觀察到新的安全問題，醫(yī)生可以繼續(xù)放心地將他們的患者轉(zhuǎn)介至獲得授權的治療中心，以接受Kymriah的治療?！?/span>在該項報告中，研究人員還評估了一些生物標志物（例如腫瘤中基線Myc過表達和腫瘤微環(huán)境（TME）特征）與對Kymriah反應之間的關系。與Myc過表達的患者相比，Myc表達陰性的患者的治療效果更好。而Myc表達陰性對T細胞受限的免疫抑制性TME有不利的影響。這些結(jié)果與患者的Myc表達歷史結(jié)果一致。研究人員正在對試驗結(jié)果進行分析，以進一步鑒定對CAR-T細胞療法有反應的生物標志物，期待未來能夠通過這些方法，提前預測患者對于CAR-T療法應答的情況。
三年多過去了，歷史上第一款CAR-T療法Kymriah在療效和安全性上都持續(xù)地顯示出良好的結(jié)果，造福了廣大血液瘤、淋巴瘤患者。在此次ASH大會上還有許多藥企和生物技術公司匯報了自家的CAR-T管線進程，藥時代將持續(xù)跟蹤為您報道！
參考資料
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-analyses-confirm-benefit-kymriah-clinically-meaningful-rates-complete-response-seen-patients-certain-advanced-lymphomas
