經(jīng)過幾個(gè)月的漫長(zhǎng)等待， Arvinas終于更新了他們處于臨床1期的兩個(gè)PROTAC數(shù)據(jù)，不過圍觀群眾們終于沒有白等，Arvinas這次公布的ARV-471的數(shù)據(jù)如久旱之后的甘霖一般不但減輕了在這個(gè)領(lǐng)域奮勇前進(jìn)的同行們的擔(dān)憂和焦慮，也大大的增強(qiáng)了投資者們的信心：Arvinas的股價(jià)盤前漲幅曾一度達(dá)到了140%。蛋白降解是一個(gè)全新的領(lǐng)域，目前進(jìn)入臨床階段的PROTAC候選分子只有Arvinas的AR Degrader ARV-110 和ER Degrader ARV-471。在臨床前研究中，ARV-110對(duì)恩雜魯胺（enzalutamide）耐藥的前列腺癌模型有效，ARV-471在乳腺癌中顯示了比帕博西尼(Palbociclib)和氟維司群（Fulvestrant）更好的療效。在臨床研究中，可能是出于這個(gè)MOA的first in human的安全性考慮，上一次公布的數(shù)據(jù)顯示，Arvinas在ARV-110的劑量爬坡策略上偏向于保守， 一共設(shè)計(jì)了35, 70, 140, 280mg 四個(gè)劑量，但是在第一個(gè)15天的給藥周期后，其中35, 70mg劑量組的體內(nèi)暴露量AUC均未達(dá)到臨床前研究的有效劑量，140mg劑量組的AUC達(dá)到了非耐藥模型的最低有效劑量，280mg劑量組的AUC則是勉強(qiáng)達(dá)到了恩雜魯胺（enzalutamide）耐藥的最低有效劑量。由于在Arvinas招募的病人中，病人的基礎(chǔ)值都較高(Highly pretreated baseline)，并且前期都經(jīng)過了阿比特龍或者阿比特龍加恩雜魯胺的治療，所以在前面兩組中，病人沒有出現(xiàn)PR或者SD，但是可喜的是，在140mg劑量組中，有兩位出現(xiàn)了緩解，其中一位是經(jīng)確認(rèn)的部分緩解 (RECIST Response 80% reduction)。也許是吸取了ARV-110的臨床爬坡經(jīng)驗(yàn)，ARV-471的起始劑量30mg的體內(nèi)暴露量AUC即接近了最低有效劑量。在Arvinas這次公布的數(shù)據(jù)中，由于ARV-471的起始劑量的體內(nèi)暴露量AUC即接近了最低有效劑量，所以整體療效看起來很不錯(cuò)。在前期經(jīng)過CDK4/6抑制劑帕博西尼，氟維司群或其他SERD以及化療方法治療的14個(gè)末線病人中，療效可觀。在治療24周后，在30 mg，60 mg, 120 mg和180 mg這四個(gè)劑量組的12個(gè)病人中，均出現(xiàn)了SD，120 mg組出現(xiàn)了一例cPR，因此總的臨床獲益率為42% （5/12）。ER的平均降解率為62%，最高可達(dá)90%，優(yōu)于氟維司群的40-50%，不但可以降解野生型ER，也可以降解ESR1變異的蛋白。尤其值得稱道的是，在所有的劑量組中，均沒有出現(xiàn)3級(jí)以上的毒副作用。因此，ARV-471具有既有抗腫瘤療效，又有Best-in-class安全性和降解ER的藥物的潛力。Arvinas這次也公布了ARV-110的280 mg和700 mg劑量組的臨床數(shù)據(jù)。在這5個(gè)劑量組中，35 mg 和70 mg 組未達(dá)到了最低有效暴露量，140 mg和280 mg劑量組的AUC達(dá)到了非耐藥組的暴露量，但是低于恩雜魯胺耐藥的治療窗，700 mg組則高于恩雜魯胺耐藥的治療窗，因此在前兩組中，病人沒有臨床獲益，在140 mg和280 mg劑量組中，15%(2/13)病人的前列腺特異性抗原(PSA)降低超過30%, 在700 mg組中，則有超過一半的病人(53%, 8/15)的前列腺特異性抗原(PSA)降低超過30%。在1期臨床實(shí)驗(yàn)中，Arvinas發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)性前列腺癌(mCRPC)病人腫瘤的基因分型是高度雜化的，并且有84%是非AR變異，而在28個(gè)病人中，有20個(gè)(71%)具有AR T878/H875變異或者野生型AR，因此Arvinas將T878/H875變異或者野生型AR作為選擇對(duì) ARV-110敏感的病人亞群的基因篩選標(biāo)準(zhǔn)。在具有T878/H875變異AR的病人中，80%(4/5) 的PSA下降超過30%, 并且40%(2/5) 的PSA下降超過50%, 在野生型AR的病人中，33%(5/15) 的PSA下降超過30%, 13%(2/15) 的PSA下降超過50%，因此這些基因分型為ARV-110的2期臨床提供了很好的參考。而和ARV-471一樣， ARV-110一期的所有5個(gè)劑量組都是well –tolerated，因此Arvinas為2期實(shí)驗(yàn)確定了口服QD 420 mg的劑量，到底療效如何，讓我們拭目以待！
