2020年最后一天，中國迎來了首款新冠疫苗，這為抗擊疫情增添了一件有力武器。過去一年，除了與新冠病毒不懈對抗，與人類健康息息相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也取得了許多突破性進(jìn)展。本文梳理了2020年度生物醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注的一些熱點(diǎn)事件，以及在中國的相關(guān)進(jìn)展，告別過去，迎接嶄新的一年。2020年10月23日，美國FDA正式批準(zhǔn)首款COVID-19療法瑞德西韋（remdesivir）。以瑞德西韋為代表，疫情以來許多科研機(jī)構(gòu)和生物醫(yī)藥公司一直在不懈努力尋找有效療法，并以超凡的速度取得了一系列進(jìn)展。例如，來自輝瑞（Pfizer）/BioNTech、Moderna以及阿斯利康（AstraZeneca）等公司的三款疫苗都顯示出90%及以上的保護(hù)效力。根據(jù)《科學(xué)》雜志近期公布的“2020年的年度科學(xué)突破”，以創(chuàng)紀(jì)錄的速度研制和測試萬眾期盼的新冠疫苗，成為2020年最重要的突破。
在中國，國藥集團(tuán)中國生物新冠滅活疫苗已獲得NMPA批準(zhǔn)附條件上市，數(shù)據(jù)顯示其保護(hù)率達(dá)79.34%。阿斯利康的合作伙伴康泰生物，BioNTech的合作伙伴復(fù)星醫(yī)藥均在為相關(guān)疫苗的上市做準(zhǔn)備。另外還有三葉草生物、康希諾生物、君實(shí)生物、和鉑醫(yī)藥等等多家公司正在開發(fā)新冠疫苗/療法。2、丙肝病毒發(fā)現(xiàn)者獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2020年10月5日，丙肝病毒發(fā)現(xiàn)者Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士共同獲得了2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。血源性肝炎是一種全球健康問題，然而大多數(shù)血源性肝炎病例至今仍無法解釋。他們的發(fā)現(xiàn)使針對丙肝的抗病毒治療藥物取得了快速的研究進(jìn)展，使丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。此外，丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)揭示了其他慢性肝炎病例的病因，并使血液檢測和新藥開發(fā)成為可能，挽救了數(shù)百萬人的生命。
在中國，從2017年至今已有十余款創(chuàng)新療法獲批上市。不僅有針對部分丙肝亞型患者有效的療法，如新一代NS3/4A蛋白酶抑制劑戈諾衛(wèi)，NS5A蛋白抑制劑凱力唯、東衛(wèi)恩，還有能夠治療所有丙肝亞型的口服雞尾酒療法如丙通沙、艾諾全等。而通用型丙肝療法的出現(xiàn)在很大程度上簡化了醫(yī)生對丙肝患者的治療，同時(shí)有望在公共衛(wèi)生層面減輕HCV帶來的巨大負(fù)擔(dān)。
3、CRISPR基因編輯系統(tǒng)獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)2020年10月7日，CRISPR基因編輯系統(tǒng)斬獲本年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，在這一領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授摘得桂冠。CRISPR技術(shù)允許人們對特定DNA片段進(jìn)行敲除或加入，使得人類可以通過基因編輯調(diào)整免疫系統(tǒng)，甚至可以讓身體發(fā)生特定變化。這項(xiàng)技術(shù)為科學(xué)家們提供了一種修改、調(diào)控和觀察基因組的便捷、而且具備很強(qiáng)適應(yīng)性的工具。值得一提的是，基于這一技術(shù)的在研療法CTX001，也于2020年在臨床治療上取得了首次成功。
在中國，啟函生物通過CRISPR基因編輯技術(shù)產(chǎn)生清除豬基因組內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的豬，這對于全球范圍內(nèi)面臨的人類器官短缺問題具有重要意義。再如，博雅輯因CRISPR/Cas9基因編輯治療產(chǎn)品ET-01，有望通過自體造血干細(xì)胞移植為HLA（人類主要組織相容性抗原）配型失敗的患者提供新的一次性的治療方案。正如人們所說的那樣，以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)具備多樣性、模塊性和高效性，為整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域提供了無限可能。4、生物界“AlphaGo”：AI預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)2020年12月1日，DeepMind宣布其新一代AlphaFold人工智能系統(tǒng)，在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）上擊敗了其余的參會選手，能夠精確地基于氨基酸序列，預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。其準(zhǔn)確性可以與使用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或X射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)解析的3D結(jié)構(gòu)相媲美。這一突破性進(jìn)展解決了生物學(xué)50年來的重大挑戰(zhàn)。我們都知道，蛋白質(zhì)對生命來說是不可或缺的，它們支持生物體的幾乎所有功能。這些復(fù)雜的大分子由氨基酸鏈構(gòu)成，而蛋白質(zhì)的功能很大程度上決定于它的3D結(jié)構(gòu)。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的眾多挑戰(zhàn)，包括開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，依賴于對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的理解。AlphaFold取得的成績對于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的意義在于，它可以幫助研究人員揭示疾病機(jī)制，甚至開發(fā)創(chuàng)新療法。5、多個(gè)“首款”創(chuàng)新療法誕生2020年還誕生了不少獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的全球“首款”新藥，如首款食物過敏療法Palforzia，首款早衰癥療法Zokinvy等。從具體的適應(yīng)癥來看，胃腸道間質(zhì)瘤患者迎來了首款精準(zhǔn)療法Ayvakit，帕金森病患者迎來了首款舌下含片療法Kynmobi，脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者迎來了首款口服療法Evrysdi等。在中國，2020年同樣迎來多個(gè)“首款”。例如，首款A(yù)DC藥物赫賽萊（恩美曲妥珠單抗）、首款BCL-2抑制劑唯可來（維奈克拉）等。在適應(yīng)癥領(lǐng)域，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者迎來了首款免疫療法泰圣奇（阿替利珠單抗），頭頸部鱗癌患者迎來了首款靶向藥物愛必妥（西妥昔單抗），胃癌患者迎來首個(gè)免疫療法歐狄沃（納武利尤單抗）等。
2020年，RNA療法被權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》評為年度令人矚目的十項(xiàng)進(jìn)步，首款獲得FDA批準(zhǔn)的RNAi療法Onpattro（patisiran）獲“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”的蓋倫獎(jiǎng)肯定。這一療法已成為繼小分子藥物和蛋白質(zhì)類藥物之后的新一類藥物開發(fā)熱點(diǎn)方向，并正在惠及更多患者。
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這一年，多種基于RNA的療法顯示出臨床應(yīng)用前景。例如，反義寡核苷酸（ASO）療法tofersen有望為肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者帶來治愈希望；首款治療大眾疾病的RNAi療法inclisiran在三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中顯示一年兩針可安全有效。在中國，多款RNA療法也在臨床開發(fā)方面取得重要進(jìn)展，如諾華（Novartis）在研ASO療法TQJ230被納入突破性治療品種，葛蘭素史克（GSK）ASO療法獲批臨床。我們知道，很多需要胰島素治療的2型糖尿病患者，往往要每天注射至少1次，多則可能2-4次，可能還需結(jié)合口服藥物，這意味著復(fù)雜的治療策略和自我血糖管理。不過，由諾和諾德（Novo Nordisk）的科學(xué)家通過修飾胰島素分子研發(fā)出的icodec，將給患者帶來每周只需注射一次的胰島素治療方案，這也許會大大簡化用藥方案，減輕醫(yī)患雙方的負(fù)擔(dān)。
據(jù)介紹，icodec在注射后可與白蛋白牢固、可逆結(jié)合，形成“循環(huán)存儲庫”，半衰期長達(dá)196小時(shí)。這使得候選藥可以持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素，從而滿足患者一整周的基礎(chǔ)胰島素需求。目前，該在研藥物正在開展全球3期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，該產(chǎn)品已于2020年11月在中國獲批臨床，諾和諾德正在推動(dòng)icodec胰島素在中國與全球?qū)崿F(xiàn)同步上市。KRAS是癌癥中突變最頻繁的癌基因，編碼在腫瘤中的重要信號蛋白。在三分之一的癌癥中，KRAS被激活。40多年來，科學(xué)家們一直在嘗試靶向KRAS開發(fā)抗癌療法。曙光在2019年初見苗頭。到2020年，KRAS抑制劑sotorasib（AMG 510）在臨床試驗(yàn)中帶來了可喜結(jié)果并已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交新藥申請。
這是一款由安進(jìn)（Amgen）開發(fā)的KRASG12C抑制劑，目前正在廣泛的臨床項(xiàng)目中進(jìn)行研究，并已在13種腫瘤類型的研究中用于治療超過600名患者。同時(shí)，它在針對非小細(xì)胞肺癌的2期試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，并被FDA授予突破性療法認(rèn)定。在中國，百濟(jì)神州已與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)包括AMG 510在內(nèi)等20余款療法。目前，該療法已在中國獲批臨床。9、癌癥治療迎來各種CAR細(xì)胞的新時(shí)代近年來，CAR-T療法成為癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一。最早接受CAR-T療法的白血病患者艾米莉，已經(jīng)在治療后實(shí)現(xiàn)8年無癌。目前，全球已有三款CAR-T療法獲批上市，它們在治療血液癌癥方面取得了卓越療效。同時(shí)，中國患者也即將迎來這種新的腫瘤免疫療法，來自復(fù)星凱特、藥明巨諾等公司的CAR-T產(chǎn)品目前正在審評階段。
CAR-T之外，有關(guān)新型CAR細(xì)胞療法的研究也在2020年取得不錯(cuò)進(jìn)展。通過改造自然殺傷（NK）細(xì)胞，使其表達(dá)抗CD19的嵌合抗原受體的CAR-NK療法，已在臨床試驗(yàn)中取得初步安全性數(shù)據(jù)。最新研究還表明，靶向腫瘤抗原的CAR不僅能表達(dá)在T細(xì)胞中，也可以表達(dá)在巨噬細(xì)胞上，讓巨噬細(xì)胞成為攻擊實(shí)體瘤的“細(xì)胞武器”，即CAR-M療法。根據(jù)《自然-醫(yī)學(xué)》的評論，這些進(jìn)步意味著“癌癥治療迎來了各種CAR細(xì)胞的新時(shí)代”。2020年8月5日，CDE“突破性治療公示”專欄首次公示，南京傳奇生物旗下生物制品1類新藥LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑成為首款上榜該名單的產(chǎn)品。此后，該專欄每個(gè)月均有更新。這也意味著，突破性治療藥物審評工作程序這項(xiàng)特殊審評通道正式在中國啟動(dòng)，并且已經(jīng)常態(tài)化。
截至12月31日，2020年共有20款產(chǎn)品被正式納入和2款產(chǎn)品被擬納入突破性治療品種名單。這些產(chǎn)品均為當(dāng)下較為熱門的創(chuàng)新療法，有CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體、ASO療法等，此外還有多款小分子抑制劑，涉及靶點(diǎn)有RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。這些產(chǎn)品有來自國際大型醫(yī)藥公司如武田（Takeda）、諾華、輝瑞，也有來自中國創(chuàng)新公司如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、科濟(jì)生物、愛科百發(fā)生物等。
誠然，疫情期間，包括生物醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的許多研究都受到不同程度的影響。但在我們梳理的這十大熱點(diǎn)事件中，看到了各個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們?nèi)栽诓恍概?，并?020年度取得了耀眼的成果。
生命不息，科研不止。我們期待在2021年能夠看到行業(yè)更多突破性進(jìn)展，讓更多不同類型的患者看到希望。
