3月30日，歌禮制藥宣布腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)投資升級(jí)。根據(jù)在美國(guó)完成的ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者的II期臨床試驗(yàn)所取得的良好結(jié)果（臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)：NCT03032484），歌禮制藥計(jì)劃啟動(dòng)ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)的中國(guó)患者的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)。
在我國(guó)腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬(wàn)人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌[1]，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤目前主要治療手段還是依靠手術(shù)、放療和術(shù)后輔助化療。根據(jù)2018年版《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》，目前尚無(wú)針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)。而在新藥研發(fā)方面，全球雖有較多針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療、基因治療的相關(guān)報(bào)告，但包括抗EGFR（抗表皮生長(zhǎng)因子受體）治療以及PD1/PDL1抗體免疫療法在內(nèi)均未能取得陽(yáng)性結(jié)果[2]。貝伐珠單抗（BEV）III期臨床研究結(jié)果顯示，BEV雖然延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS6）僅為16% [3]。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）期間，一項(xiàng)由研究者發(fā)起II期臨床結(jié)果顯示，TVB2640（歌禮代號(hào)：ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的完全應(yīng)答率（CR）達(dá)到了20%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS6）為47%，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照（BELOB 16%，P=0.01）[4]。腫瘤脂代謝藥物聯(lián)合抗血管靶向制劑的組合方案為膠母細(xì)胞瘤患者的治療帶來(lái)了新的希望。
脂代謝途徑成為腫瘤治療的新方向
近年來(lái)一系列研究發(fā)現(xiàn)腫瘤具有能量調(diào)節(jié)失調(diào)或重組能量代謝的特征，這為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新的代謝靶標(biāo)[5]。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的脂肪合成活性更高?？焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞需要更高比例的磷脂來(lái)構(gòu)建細(xì)胞膜，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪酶的過(guò)度表達(dá)和過(guò)度活化[6,7]。因此，腫瘤細(xì)胞的能量代謝重組也提高了脂肪酸的從頭合成以滿足對(duì)脂質(zhì)的需求[7]。
90年代有學(xué)者在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)的脂肪酸合成酶（FASN）[8]，之后陸續(xù)有學(xué)者相繼報(bào)道在前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、皮膚癌、食道癌等一系列實(shí)體瘤組織中都發(fā)現(xiàn)了FASN呈高水平表達(dá)[2]。對(duì)FASN在腫瘤的進(jìn)一步分子機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤環(huán)境下，外源性脂肪酸無(wú)法滿足其生長(zhǎng)供給，腫瘤細(xì)胞即利用內(nèi)源性脂肪酸進(jìn)行其結(jié)構(gòu)的生成及能量代謝。FASN在內(nèi)源性脂肪酸的合成途徑中起了關(guān)鍵性的作用。此外它還參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞周期調(diào)控、與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9,10]。FASN過(guò)度表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并增加轉(zhuǎn)移性，而抑制FASN在體內(nèi)和體外均可以選擇性誘導(dǎo)人癌細(xì)胞的凋亡，并且對(duì)正常細(xì)胞的影響極?。▓D2）[11]。
脂質(zhì)代謝在癌癥的物質(zhì)、能量以及信號(hào)傳導(dǎo)中的重要性被逐漸闡明，也為更精準(zhǔn)的用來(lái)治療癌癥提供支持。2021年2月24日，來(lái)自美國(guó)St Jude Children’s Research Hospital的遲洪波教授團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為《Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours》的文章，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg細(xì)胞）通過(guò)FASN介導(dǎo)的脂質(zhì)合成通路來(lái)維持其在腫瘤微環(huán)境中的功能狀態(tài)，這為FASN作為腫瘤免疫治療新分子靶點(diǎn)提供了新的有力證據(jù)[12]。
Treg細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控的一類T細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中會(huì)阻礙機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，降低免疫治療的效果。腫瘤組織中的Treg細(xì)胞中，脂質(zhì)代謝通路，尤其調(diào)控脂質(zhì)合成通路的重要轉(zhuǎn)錄因子——SREBPs靶標(biāo)基因明顯富集。Treg細(xì)胞中SCAP/SREBP的缺失能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，也并不會(huì)帶來(lái)明顯的自身免疫炎癥副作用。深入的機(jī)制研究表明這是通過(guò)SCAP/SREBP缺失導(dǎo)致脂肪酸合成代謝通路被抑制來(lái)發(fā)揮作用的。在腫瘤微環(huán)境中，脂質(zhì)幾乎被腫瘤細(xì)胞獲得，因此Treg細(xì)胞只能依靠細(xì)胞內(nèi)FASN進(jìn)行脂質(zhì)的從頭合成。抑制FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成通路可以抑制Treg細(xì)胞的功能成熟，降低Treg對(duì)免疫治療的抑制。
持續(xù)深入的FASN作用機(jī)制研究，明確了靶向FASN在抗腫瘤治療中的分子機(jī)制，支持進(jìn)一步的抗腫瘤藥物研發(fā)與合成。
ASC40（TVB-2640）聯(lián)合貝伐珠單抗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤取得重大進(jìn)展
既往關(guān)于TVB-2640在轉(zhuǎn)移性/晚期實(shí)體瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，TVB-2640抑制FASN活性，殺死腫瘤細(xì)胞并減少腫瘤的生長(zhǎng)[13]。復(fù)發(fā)性GBM對(duì)貝伐珠單抗（BEV）的治療反應(yīng)維持時(shí)間較短，治療失敗后，已無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理。前瞻性單中心Ⅱ期臨床研究納入首次復(fù)發(fā)的GBM患者，旨在探索TVB-2640聯(lián)合BEV能否克服耐藥并延長(zhǎng)PFS[4]。
研究共計(jì)納入25例患者，在第一個(gè)周期隨機(jī)接受BEV（10 mg/kg，靜脈輸注，每周期第1、15天給藥）聯(lián)合口服TVB-2640（100 mg/2口服，每天1次）治療或BEV單藥治療，此后所有患者均接受BEV聯(lián)合TVB-2640治療，直至發(fā)生明顯治療相關(guān)不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存（PFS），將BELOB研究中貝伐單抗單藥治療作為歷史對(duì)照進(jìn)行比較。
在療效方面，客觀緩解率（ORR）65%，其中完全緩解20%，部分緩解45%；6個(gè)月 PFS率為47%，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照（P=0.01）。在安全性方面，大多數(shù)不良反應(yīng)為1或2級(jí)，沒(méi)有發(fā)生4-5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。
這些結(jié)果表明，TVB-2640聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性GBM耐受性良好，與貝伐珠單抗單藥相比可以顯著改善PFS。
歷經(jīng)3年深入布局，歌禮腫瘤管線厚積薄發(fā)
一直以來(lái)，腫瘤都是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一座難以攻克的關(guān)隘，雖然對(duì)于腫瘤藥物的研發(fā)向來(lái)都是全球各大藥企研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域，但臨床上對(duì)于腫瘤的治療一直都難以獲得滿足。
自從2018年成功于港交所上市之后，歌禮的研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)開(kāi)始著眼研發(fā)用于滿足中國(guó)腫瘤患者臨床需求的創(chuàng)新藥。基于對(duì)腫瘤領(lǐng)域的深厚理解，歌禮并未選擇“扎堆“PD-1抗體藥物等高度紅海的熱門(mén)靶點(diǎn)，而是另辟蹊徑，將目光投向了腫瘤細(xì)胞脂代謝途徑。經(jīng)過(guò)大量的前期研究，最終確認(rèn)了FASN這一脂肪酸代謝通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)。隨后，歌禮相繼于2019和2020年以股權(quán)投資和簽署獨(dú)家特許協(xié)議的形式和3-V Biosciences，Inc. （現(xiàn)Sagimet Biosciences，一家專注于通過(guò)研發(fā)代謝途徑藥物治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）與腫瘤的生物科技公司）合作，獲得了FASN抑制劑ASC40（TBV2640）以及后續(xù)化合物在NASH及腫瘤等適應(yīng)癥在大中華區(qū)及部分海外的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)益。
在推動(dòng)ASC40用于NASH領(lǐng)域研發(fā)的同時(shí)，歌禮也密切關(guān)注著其在腫瘤適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)展。隨著近年來(lái)FASN在脂代謝抗腫瘤機(jī)制上的逐漸明確，特別是2020年ASC40（TVB2640）聯(lián)合貝伐珠單抗在膠母細(xì)胞瘤適應(yīng)癥上的小樣本II期數(shù)據(jù)于ESMO大會(huì)亮相，歌禮在腫瘤細(xì)胞脂代謝領(lǐng)域潛心布局3年的研發(fā)管線初露崢嶸。根據(jù)公告披露，歌禮未來(lái)將持續(xù)加大腫瘤領(lǐng)域研發(fā)管線的投資，除了即將在中國(guó)開(kāi)展針對(duì)復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤II期臨床的ASC40，還將繼續(xù)推進(jìn)作用于腫瘤脂代謝機(jī)制途徑的新型FASN抑制劑（ASC60）以及免疫治療途徑的口服PD-L1抑制劑（ASC61及ASC63）的研發(fā)進(jìn)展，并開(kāi)展FASN抑制劑聯(lián)合PD-L1用于更多類型腫瘤治療的機(jī)制和臨床研究。我們期待在不遠(yuǎn)的將來(lái)，F(xiàn)ASN系列抑制劑有望成為繼TKI、VEGF和抗體免疫療法之后又一橫跨多癌種、適配多樣化臨床方案的抗腫瘤平臺(tái)。
