聚焦：2021基因治療領(lǐng)域面臨的5大問題

圖源：BioPharma Dive

2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種基因療法，名為Luxturna（voretigene neparvovec）。該療法來自美國基因治療公司Spark Therapeutics（被羅氏收購），用于治療一種由RPE65基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜疾病病變（失明）。這是基因治療領(lǐng)域的一項里程碑，并掀起了一輪基因療法的熱潮。

2019年5月24日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了諾華制藥的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用于治療脊髓性肌肉萎縮癥。后來，監(jiān)管部門又批準(zhǔn)了一些基因療法，還批準(zhǔn)了數(shù)十家生物技術(shù)和制藥公司進行臨床試驗。涉及血友病、鐮狀細(xì)胞和肌營養(yǎng)不良癥等多種疾病的基因治療藥物以及最新的研究也相繼出現(xiàn)。

然而，進入2021年，基因療法經(jīng)歷了一系列監(jiān)管和臨床上的挫折，給這個領(lǐng)域蒙上了陰影，基因治療開始面臨一些重要的問題，正如“青春期”經(jīng)歷的各種起伏。這也是科學(xué)家、生物制藥公司和投資者需要面臨的五個問題。同時，這些問題對于患者也非常重要。

近期備受關(guān)注的“挫折”是否是一種警告？

2020年，美國生物科技公司拜瑪林制藥（BioMarin）的一項針對A型血友病的基因療法備受業(yè)界關(guān)注。然而，2020年8月18日，F(xiàn)DA卻意外地拒絕了這項名為Roctavian的療法，并要求拜瑪林制藥提供更多數(shù)據(jù)（收到CRL）。這一消息讓該公司的股價在當(dāng)日瞬間下跌25％。

2020年8月19日，日本制藥公司安斯泰來的子公司Audentes Therapeutics宣布在其研究的AT132基因療法臨床試驗中出現(xiàn)了第三起死亡事件。該患者參加了Audentes的罕見神經(jīng)肌肉疾病XLMTM（X連鎖型肌管肌?。┗蛑委熢囼?，在接受了高劑量的以AAV8（8型腺相關(guān)病毒）為載體的藥物治療一段時間后死亡。這場悲劇使人們對基因療法的安全性看法回到了過去的恐慌狀態(tài)。

在不到五個月的時間里，基因治療領(lǐng)域又遭遇了兩次挫折。2020年12月22日，荷蘭生物制藥公司UniQure的一項針對B型血友病的基因療法被美國FDA叫停，起因是接受治療后該患者患上了肝細(xì)胞癌；2021年1月7日，致力于罕見病精準(zhǔn)醫(yī)療的Sarepta公司在披露一項關(guān)鍵研究沒有達(dá)到其中一項主要目標(biāo)后，其治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的最佳方法也面臨著重大質(zhì)疑。

在每一個案例中，所涉及的制藥商都給出了樂觀的解釋和理由。BioMarin仍然希望其療法獲得批準(zhǔn)；FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)Audentes恢復(fù)試驗；UniQure認(rèn)為，癌癥病例不太可能與基因治療相關(guān)；Sarepta認(rèn)為其負(fù)面數(shù)據(jù)是由于實驗設(shè)計不合理。

但綜上所述，這些事件明確地提醒人們，基因治療仍然面臨著風(fēng)險和不確定性。這四個事件也凸顯了人們對一次性基因治療的擔(dān)憂。例如，F(xiàn)DA在拒絕批準(zhǔn)Roctavian療法時，似乎是擔(dān)心基因治療給血友病患者帶來的益處會隨著時間的流逝而消失。與此同時，Audentes試驗中的死亡案例再次警告了有關(guān)基因療法的高劑量問題。

總的來說，專家們?nèi)匀幌嘈呕虔煼軌騼冬F(xiàn)其承諾，只是最近發(fā)生的一些事件表明，兌現(xiàn)承諾的時間可能比預(yù)期的要長一些。

FDA是否提高了審評標(biāo)準(zhǔn)？

“過程就是產(chǎn)品”，對于基因治療來說，已是陳詞濫調(diào)了，這說明基因治療是一種復(fù)雜的療法，有著嚴(yán)格的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。例如，在Spark  Therapeutics申請批準(zhǔn)Luxturna的約6萬頁報告中，大部分內(nèi)容都涉及業(yè)內(nèi)所說的“化學(xué)、制造和控制”（即CMC藥學(xué)研究）。

相比之下，對于許多罕見的單基因疾病，基因治療的原理則更為清晰。如果單個基因的突變導(dǎo)致疾病，那么替換或固定該基因應(yīng)會帶來很大的益處。

美國醫(yī)療保健投資銀行Chardan的分析師Gbola Amusa將基因療法與化學(xué)藥物進行了對比，并表示：“基因醫(yī)學(xué)不是工業(yè)化的偶然產(chǎn)物。這通常是一個工程問題。”

2020年，F(xiàn)DA一直在密切關(guān)注著基因（和細(xì)胞）療法的開發(fā)。在FDA要求提供有關(guān)開發(fā)工藝的新增細(xì)節(jié)之后，Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio都被迫修改了研發(fā)時間進程表。

對此，Amusa補充說：“FDA向企業(yè)表示，他們必須提高自己的標(biāo)準(zhǔn)。”而對此，F(xiàn)DA官員則表示，大量的數(shù)據(jù)被要求提供是由于通過臨床試驗的公司數(shù)量急劇增加。

基因編輯股是否過熱？

Chardan的分析師Geulah Livshits表示，盡管基因療法遭受了挫折，但2020年對于基因療法來說仍是“變革性的一年”。

人們普遍認(rèn)為CRISPR基因編輯是一項科學(xué)突破，并且憑借兩位基因編輯先驅(qū)Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier獲得諾貝爾化學(xué)獎而獲得了進一步的聲譽。

圖源：NobelMedia

一些生物技術(shù)企業(yè)也利用該技術(shù)取得了重要的進展，如Editas Medicine和Intellia Therapeutics首次在人體內(nèi)應(yīng)用了基因編輯技術(shù)。CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex利用CRISPR編輯干細(xì)胞，展示了他們的實驗療法，在兩項早期研究中，前10名患有鐮狀細(xì)胞病或β地中海貧血的患者療效顯著。

盡管這幾家公司的療法仍處于早期階段，但它們?nèi)〉玫倪M展引起了投資者的極大熱情。CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的市值總計近250億美元（原文寫作時）。

Beam Therapeutics是一家使用更精確的基因編輯技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司，市值接近60億美元。該公司的首席執(zhí)行官John Evans表示：“基因療法確實將發(fā)揮重要作用，但是我認(rèn)為，在過去的大約一年中，人們越來越意識到，大多數(shù)情況下，大家寧愿對有問題的基因進行編輯，而不是添加額外的基因。”

而Loncar Investments首席執(zhí)行官Brad Loncar則認(rèn)為，許多公司都在開發(fā)針對類似疾病的療法，最常見的就是鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血，所以在這方面再進行布局可能為時已晚。

隨著估值越來越高，基因編輯公司股價的大幅上漲可能無法持續(xù)。例如，最近有一些公司的股價上漲似乎是由投資者通過交易所交易基金中流動的資金推動的，而不是來自那些早期的投資者。

新創(chuàng)業(yè)公司能否開發(fā)出更好的工具？

為了用功能基因替換有缺陷的基因，科學(xué)家們大多傾向于使用腺相關(guān)病毒（AAV）或慢病毒，以將遺傳指令信息安全地遞送到細(xì)胞中。AAV通常用于輸注治療，而慢病毒通常用于研究從患者體內(nèi)提取的細(xì)胞。

每種病毒都有各自的優(yōu)缺點。例如，AAV可以在某些人群中觸發(fā)預(yù)先存在的免疫防御，因此這些人不適合進行這類基因治療。相比之下，慢病毒可以直接將其DNA整合到其感染細(xì)胞的基因組中，這在某些方面是有利的，但也存在不利的方面。

在數(shù)十年的基因療法研究中，科學(xué)家們已經(jīng)找到了調(diào)整和優(yōu)化這些病毒載體的方法，以更好地滿足他們的需要，但是基本工具仍然是相同的。Jim Wilson是基因療法的先驅(qū)，1999年美國18歲男孩Jesse Gelsinger在一項基因治療的臨床試驗中不幸去世，當(dāng)時正是他主持了那項研究。2019年，他在STAT會議上表示對病毒載體研究進展的緩慢感到“有些失望”。

隨著越來越多的基因療法進入臨床試驗階段，當(dāng)前病毒載體的局限性也變得越來越明顯。但是，研究的步伐可能還在加快。最近，許多致力于構(gòu)建更好的遞送工具的公司已經(jīng)上市，包括生物技術(shù)公司Dyno Therapeutics，以及在首次公開募股（IPO）中籌集了2.22億美元的4DMolecular Therapeutics。

一些大型企業(yè)也對此產(chǎn)生了興趣，如羅氏（Roche），薩瑞塔（Sarepta）和諾華（Novartis）都與Dyno開展了合作。

同時，在基因編輯領(lǐng)域，一些研究人員也在開發(fā)切割DNA的新方法，而Beam Therapeutics等公司正在共同推進開發(fā)不同的編輯方法。

大型藥企的賭注會有結(jié)果嗎？

在過去的幾年中，制藥公司投入了數(shù)十億美元用于基因治療，幾乎所有的大型跨國制藥公司都開展了相關(guān)的研究工作。

2020年也是如此，拜耳和禮來進行了大規(guī)模收購，輝瑞、諾華、強生、渤健和UCB進行了一系列較小規(guī)模的投資。CSL Behring以其血漿制品而聞名，2020年6月24日，該公司斥資近十億美元購買了UniQure最先進的基因療法，即B型血友病療法。

從2018年到2020年，花在與基因或細(xì)胞療法有關(guān)的生物技術(shù)上的資金至少有300億美元。這些交易都基于良好的前景和令人信服的科學(xué)依據(jù)，但最終人們還是押注了一次性基因治療，因為可以擴大規(guī)模并商業(yè)化，繼而成為有利可圖的業(yè)務(wù)。

許多被收購的公司正在為那些只有數(shù)百或數(shù)千人患病的罕見病開發(fā)療法。不過也有少數(shù)企業(yè)瞄準(zhǔn)了更普遍的疾病，如影響數(shù)百萬人的帕金森氏病。

Loncar表示：“基因治療要滿足我們的崇高期望，不僅是對投資者，而且是對社會，它必須從這些極為罕見的疾病中取得飛躍?！?/span>

從商業(yè)的角度來看，2020年，美國市場上幾種基因療法的業(yè)績喜憂參半?，F(xiàn)在看來，Spark Therapeutics的Luxturna是一種利基產(chǎn)品；諾華的Zolgensma用途更廣泛，一年來它為諾華帶來了約10億美元的利潤；同時，來自諾華和吉利德的兩種細(xì)胞療法也一直在努力擴大影響力。

基因治療目前最大的商業(yè)試驗預(yù)計將在2021年進行，但是基因療法在定價、報銷和患者準(zhǔn)入方面仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。