時間匆匆易逝，轉(zhuǎn)眼間6月份即將結(jié)束，在即將過去的6月里，Nature雜志又有哪些亮點研究值得學(xué)習呢？小編對相關(guān)文章進行了整理，與大家一起學(xué)習！
【1】Nature：重大進展！利用堿基編輯讓致病性血紅蛋白無害化，有望治療鐮狀細胞病
doi：10.1038/s41586-021-03609-w在一項新的研究中，由來自美國布羅德研究所和圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團隊證實一種堿基編輯方法能夠高效地校正患者造血干細胞中和小鼠體內(nèi)導(dǎo)致SCD的基因突變。這種基因編輯治療利用堿基編輯將致病性的血紅蛋白基因轉(zhuǎn)化為良性的基因變體，挽救了SCD動物模型中的疾病癥狀，使健康的血細胞得以持久地產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果于2021年6月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice”。SCD的根源是患者攜帶血紅蛋白基因HBB的兩個突變拷貝。這兩個突變拷貝導(dǎo)致紅細胞從圓盤狀轉(zhuǎn)變?yōu)殓牭稜?，引發(fā)一連串事件，最終導(dǎo)致器官損傷、復(fù)發(fā)性疼痛和早期死亡。在這項研究中，這些作者使用了一種稱為堿基編輯的分子技術(shù)，在人類造血干細胞中和SCD小鼠模型體內(nèi)直接將致病性的HBB基因（HBBS）轉(zhuǎn)換成無害的望加錫（Makassar）HBB基因變體（HBBG）。HBBS→HBBG堿基編輯減輕小鼠SCD模型的病理。圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03609-w。最后，為了證實目標造血干細胞遭受持久編輯，這些作者進行了二次移植：從16周前接受過堿基編輯的造血干細胞移植的小鼠中抽取骨髓，隨后將骨髓中的造血干細胞轉(zhuǎn)移到一組新的小鼠體內(nèi)。在這個新的小鼠隊列中，經(jīng)過堿基編輯的造血干細胞繼續(xù)與健康的造血干細胞表現(xiàn)相似，從而證實了堿基編輯的效果是持久的。他們還證實，對至少20%的致病性HBB基因進行堿基編輯足以將SCD小鼠模型的血液指標維持在健康水平。
【2】Nature：新發(fā)現(xiàn)！科學(xué)家揭示有效預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的新機制！doi：10.1038/s41586-021-03614-z原發(fā)性腫瘤切除后無法檢測到播散性腫瘤細胞（DTCs，disseminated tumour cells）的持續(xù)存在對于開發(fā)有效的癌癥療法構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，這些持久休眠的DTCs是癌癥未來發(fā)生轉(zhuǎn)移的種子，而將其從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)化為生長狀態(tài)的特殊機制目前還需要研究人員闡明。由于癌癥的休眠能為預(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生提供一種獨特的治療窗口，因此研究人員就需要全面理解休眠狀態(tài)的DTCs的分布、組成和儲存的動態(tài)學(xué)變化。即使表面上癌癥療法成功治療后多年，癌癥依然會在體內(nèi)開始復(fù)發(fā)，癌細胞會從原發(fā)性位點遷移到其它機體器官，并以休眠狀態(tài)存活較長時間，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究報告中，來自巴塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們就通過研究揭示了這些休眠細胞是如何保持休眠狀態(tài)，以及其是如何蘇醒并形成致死性癌癥轉(zhuǎn)移的。腫瘤或許會在宿主體內(nèi)留下不祥的“遺產(chǎn)”，即癌細胞能從腫瘤遷移到機體其它位點，并在新位點以一種休眠的狀態(tài)來生存；目前，癌癥醫(yī)學(xué)研究依賴于在患者接受初次療法后對其進行監(jiān)測，旨在檢測能形成轉(zhuǎn)移的癌細胞，而癌癥研究中的其中一個最大的問題就是到底是什么樣的機制促成了這種轉(zhuǎn)變呢？研究者Bentires-Alj表示，本文研究結(jié)果提高了我們開發(fā)新型免疫療法的希望，新型療法或?qū)攸c關(guān)注自然殺傷細胞，并將其作為預(yù)防性策略來治療有可能會引發(fā)轉(zhuǎn)移的攜帶休眠癌細胞的患者。在通往既定療法的漫長道路上，研究人員將會繼續(xù)研究證明刺激自然殺傷細胞就能預(yù)防人類患者機體中癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，目前他們正在通過聯(lián)合研究來攻克這一難題。自然殺傷細胞是預(yù)防癌癥發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的天然屏障，如果其也能被用來預(yù)防癌細胞在機體其它部位的轉(zhuǎn)移，那么或許就有可能永久預(yù)防癌癥發(fā)生復(fù)發(fā)，目前研究人員正在其它轉(zhuǎn)移性位點研究諸如此類機制，并取得了非常可喜的成果。綜上，本文研究中，研究人員識別出了自然殺傷細胞和激活的肝星狀細胞之間的相互作用或能作為癌癥休眠的主開關(guān)，結(jié)果表明，旨在讓自然殺傷細胞池正?；寞煼ɑ蚨寄艹晒σ种瓢┘毎谒拗鳈C體內(nèi)的轉(zhuǎn)移性生長。【3】Nature：開發(fā)出一種名為Red2Onco的多色報道模型來追蹤腸道干細胞生境的致癌驅(qū)動重塑機制doi：10.1038/s41586-021-03605-0腫瘤細胞和周圍微環(huán)境之間的相互作用會促進腫瘤進展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，盡管對果蠅的鑲嵌分析能幫助研究人員理解這種相互作用，但在脊椎動物機體中設(shè)計出平行的研究方法依然比較困難；日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche”的研究報告中，來自劍橋大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種創(chuàng)新性的遺傳小鼠模型—Red2Onco，其就能幫助檢測誘發(fā)癌癥的最初步驟，Red2Onco的多色標記系統(tǒng)能在單細胞水平上追蹤第一次癌變打擊后機體腸道中腫瘤的進展程度。對癌癥的研究一直受到了細胞轉(zhuǎn)變成為臨床可檢測的閾值的限制；然而，通過惡性腫瘤的最初階段在組織學(xué)上往往是看不見的，因為這一過程源于單一細胞，在早期階段，一種所謂的“播種細胞”的過程能獲得最初的促癌突變，這也被稱為“第一次致癌打擊”，同時會被正常的組織完全圍繞；為了克服這種障礙，文章中，研究人員就開發(fā)了一種實驗室系統(tǒng)來解析直到現(xiàn)在科學(xué)家們?nèi)匀晃窗l(fā)現(xiàn)的癌前病變步驟。研究者Bon-Kyoung Koo說道，隨著諸如深度靶向性DNA測序技術(shù)的進展，如今科學(xué)家們已經(jīng)注意到了與癌癥相關(guān)的突變也會出現(xiàn)在正常組織中；而這是非常可怕的；這一轉(zhuǎn)折點就像偵探一樣，開始追蹤第一個致癌打擊。由于大多數(shù)人類癌癥類型都源于上皮細胞，于是研究人員就決定建立一種遺傳模型來分析小鼠機體腸道中首個致癌轉(zhuǎn)化所產(chǎn)生的影響。這種名為Red2Onco的遺傳模型是一種多色標記技術(shù)，其能幫助追蹤從單一突變細胞開始的腫瘤進展過程。在Red2Onco的幫助下，研究人員發(fā)現(xiàn)，突變的細胞能為其鄰近的非突變細胞創(chuàng)造一種敵對的環(huán)境，并大規(guī)模地解除對小鼠腸道組織中正常干細胞生境的調(diào)節(jié)，這是迄今為止研究人員所嘗試的最讓他們興奮的方法了。圖片來源：Casanova-Acebes, M., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03651-8【4】Nature：早期肺癌細胞或會“拉攏”免疫細胞來幫助腫瘤入侵肺部組織
doi：10.1038/s41586-021-03651-8巨噬細胞在塑造腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫力以及對免疫療法反應(yīng)上扮演著關(guān)鍵角色，同時其也是開發(fā)新型癌癥療法的重要靶點；然而，調(diào)控巨噬細胞是非常困難的，因為目前研究人員缺少對腫瘤巨噬細胞區(qū)室分子和功能多樣性的理解，巨噬細胞產(chǎn)生于兩個不同的譜系，組織駐留的巨噬細胞能在局部自我更新，其并不依賴于成體的造血過程，而短命的單核細胞衍生的巨噬細胞則來自成體造血干細胞，其會主要集中在炎性病灶中，目前研究人員并不清楚這些巨噬細胞譜系是如何促進腫瘤微環(huán)境和癌癥進展的。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells”的研究報告中，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，當癌癥開始在肺部組織中形成時，通過用于修復(fù)機體組織的免疫細胞就會被腫瘤所“愚弄”，轉(zhuǎn)而幫助腫瘤使其變得更具侵襲性。這項研究中，研究人員對來自35名患者機體肺癌腫瘤和周圍肺部組織樣本進行研究，揭示了巨噬細胞在腫瘤發(fā)生過程中所扮演的關(guān)鍵角色。醫(yī)學(xué)博士Miriam Merad表示，我們設(shè)計了一項綜合性的研究，即從患者進入手術(shù)室切除癌癥病灶開始，隨后在細胞水平下分析患者的肺部腫瘤樣本、健康肺部組織周圍的樣本以及血液樣本，從而繪制出其所包含的免疫系統(tǒng)組分的圖譜。【5】Nature揭示：Ω-3脂肪酸跨越血腦屏障進行運輸?shù)慕Y(jié)構(gòu)基礎(chǔ)doi：10.1038/s41586-021-03650-9二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)是一種對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能非常重要的Ω-3脂肪酸，其主要是通過飲食來源從而供給給大腦和眼睛，這種營養(yǎng)物質(zhì)能以溶血卵磷脂的形式被運輸通過血腦屏障和血液視網(wǎng)膜屏障，整個運輸過程則是被主要促進超家族結(jié)構(gòu)域2A（MFSD2A）以一種Na+依賴性的方式來完成的。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier”的研究報告中，來自哥倫比亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，Ω-3脂肪酸有望作為打開機體血腦屏障的關(guān)鍵。在該地圖中，研究人員就能構(gòu)建一種蛋白質(zhì)的3D模型，并將每個原子都放在其該在的位置上，于是這或許就讓研究人員想起了解開拼圖的過程；近年來，該項技術(shù)在可視化生物學(xué)分子研究方面已經(jīng)變得非常強大了。研究者Cater表示，我們的研究結(jié)果顯示，MFSD2A有一種碗狀結(jié)構(gòu)，而Ω-3能結(jié)合到碗中的特定位點上；一般而言碗是倒置的，其會面向細胞內(nèi)部，但這僅僅是該蛋白的一個3D快照圖像，為了確切理解其發(fā)揮作用的分子機制，研究人員就需要多個不同角度的快照，或者更好的運輸時的電影圖像。為了理解這些運動可能是什么樣子，研究人員利用蛋白質(zhì)的3D模型作為研究起點來進行計算模擬，并揭示轉(zhuǎn)運蛋白是如何移動并適應(yīng)其形狀，從而將Ω-3脂肪酸釋放到大腦中的。文章中，研究人員通過聯(lián)合研究證實了從結(jié)構(gòu)和計算模擬中得出的相關(guān)假設(shè)，揭示了MFSD2A是如何發(fā)揮作用來確定重要的特定蛋白部分結(jié)構(gòu)的。目前研究人員正在調(diào)查分析轉(zhuǎn)運蛋白是如何識別來自血液中的Ω-3脂肪酸，本文研究結(jié)果揭示了MFSD2A運輸Ω-3脂肪酸進入大腦的方式，綜上，本文研究結(jié)果揭示了這種非典型主要設(shè)施超家族轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)血溶性脂質(zhì)進入大腦的分子機制，同時還有望幫助研究人員開發(fā)新型的可供運輸?shù)纳窠?jīng)治療性藥物制劑。【6】Nature：重磅！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種能促進癌癥發(fā)生的新機制！doi：10.1038/s41586-021-03662-5癌癥的發(fā)展與針對具有內(nèi)在紊亂區(qū)域（IDRs，intrinsically disordered regions）的蛋白質(zhì)的遺傳異常密切相關(guān)，在人類血液惡性腫瘤中，核蛋白（NUP98或NUP214）的反復(fù)性染色體異位會產(chǎn)生一種異常的嵌合體，該嵌合體會無一例外地保留核蛋白的IDR，即苯丙氨酸和甘氨酸殘基的串聯(lián)分散重復(fù)，然而，非結(jié)構(gòu)性的IDRs是如何促進致癌過程的，目前研究人員并不清楚。近日，一篇刊登在國際雜志Nature上題為“Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development”的研究報告中，來自北卡羅來納大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因從而誘發(fā)癌癥的新型機制。研究者表示，能將兩種無關(guān)基因融合在一起的突變或會促進一種類似于油和水混合但不融合時所觀察到的過程，這一過程被稱之為液-液相分離，其發(fā)生在細胞核中，能促進具有多種物理特性的隔間形成，從而促進諸如急性白血病等癌癥的發(fā)生。研究者Greg Wang博士說道，相分離及其在癌癥中所扮演的角色一直是科學(xué)家們理解該疾病發(fā)生所缺失的一部分；本文研究就首次將相分離與癌癥形成聯(lián)系了起來。這一發(fā)現(xiàn)或許就為一種復(fù)雜的、多步驟的能將生物學(xué)和物理學(xué)聯(lián)系在一起的過程帶來新的見解，為了幫助揭開這一過程，研究人員在實驗室中對攜帶常見融合基因NUP98-HOXA9的癌細胞進行了相關(guān)研究，這種反常的融合只存在于發(fā)展為白血病的患者的血細胞中。因為在其它的惡性腫瘤中也能觀察到相類似的基因融合現(xiàn)象，因此研究人員所闡明的機制或能幫助解釋其它癌癥類型。研究者相信本文研究或能幫助開啟新型創(chuàng)新性途徑來幫助攻擊細胞。DOK7的C末端區(qū)域?qū)τ谕挥|的分化以及維持MUSK的酪氨酸磷酸化非常重要。圖片來源：Oury, J., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03672-3【7】Nature：開發(fā)出有望治療先天性肌無力癥的新型抗體療法
doi：10.1038/s41586-021-03672-3先天性肌無力癥(CM，congenital myasthenia)是一種毀滅性的神經(jīng)肌肉疾病，而銜接蛋白DOK7的突變是引發(fā)CM的主要原因，DOK7對于形成和維持神經(jīng)肌肉突觸至關(guān)重要；最常見的致病性突變（DOK71124_1127重復(fù)）會截斷DOK7，從而導(dǎo)致兩個酪氨酸殘基的缺失，這些殘基能被磷酸化修飾并會招募CRK蛋白，而CRK蛋白則對于在突觸處錨定乙酰膽堿受體至關(guān)重要。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”的研究報告中，來自紐約大學(xué)Grossman醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型抗體療法，該療法或有望將年輕小鼠從CM中解救出來，而且還能逆轉(zhuǎn)成年小鼠疾病的復(fù)發(fā)。文章中，研究人員揭示了引發(fā)CM病因的新細節(jié)，同時也為更好地開發(fā)并指導(dǎo)更具靶向性抗體療法提供了新的思路和研究基礎(chǔ)。在當前研究中，患有CM的小鼠并不能產(chǎn)生神經(jīng)-肌肉連接（突觸），從而觸發(fā)運動所需要的肌肉收縮，比如呼吸作用等，因此患病小鼠在出生后不久就會死亡；而患有CM的人類嬰兒往往能存活下來，但卻會面臨嚴重的終生肌無力，而目前為數(shù)不多的療法僅能用來部分緩解患者的癥狀。研究者Steven J. Burden表示，據(jù)我們所知，本文研究首次通過靶向性療法完全治療了一種先天性缺陷癥，即通過利用一種促進突變基因下游蛋白質(zhì)活性的抗體來恢復(fù)突觸的形成。雖然這一策略能直接適應(yīng)于本文所研究的神經(jīng)肌肉疾病患病對象，但相關(guān)研究結(jié)果表明，對于諸如ALS（肌萎縮性側(cè)索硬化癥）等更為常見的疾病而言，或許也能應(yīng)用類似的療法進行治療。【8】Nature：關(guān)閉關(guān)鍵心臟蛋白MARK4或有望幫助保護機體抵御心力衰竭和心臟病發(fā)作doi：10.1038/s41586-021-03573-5心肌梗死（myocardial infarction）是成年人過早死亡的一個主要原因，心肌梗死后心臟功能受損會導(dǎo)致機體出現(xiàn)慢性心力衰竭，同時還會伴隨有全身性的健康并發(fā)癥以及較高的死亡率。為此研究人員就需要開發(fā)出有效的治療性策略來改善心肌梗死后心臟功能的恢復(fù)；更具體地來講，研究者急需開發(fā)出一類新藥來改善患者機體心臟心肌細胞的收縮能力，因為當前可用的影響肌肉收縮的療法往往與收縮性心力衰竭患者較高的發(fā)病率和死亡率有關(guān)，或者對心力衰竭風險的降低非常有限；微管的去酪氨酸化(detyrosination，即移除酪氨酸化學(xué)基團)如今就成為了調(diào)節(jié)心肌細胞收縮的重要機制。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination”的研究報告中，來自劍橋大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉一種關(guān)鍵的心肌蛋白或能為藥物提供一種新方法來幫助抵御心臟病患者發(fā)生心力衰竭。尋找心臟病發(fā)作心臟損傷后能成功改善心臟泵血能力的藥物是科學(xué)家們目前一直迫切研究的方向，然而，很多能讓衰竭的心肌強烈收縮的藥物都被認為是不安全的，于是這就給開發(fā)治療心臟病發(fā)作和心力衰竭的新型療法留下了一定的機會和研究空白，如今研究人員識別出了一種新型的藥物靶點，即名為MARK4的特殊蛋白。文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當小鼠心臟病發(fā)作后期機體中MARK4的水平會升高，當將心臟中攜帶MARK4和剔除MARK4的小鼠進行對比后，研究者發(fā)現(xiàn)，不攜帶MARK4的小鼠心臟的泵血能力能提高57%，這種保護作用是在其機體心臟病發(fā)作后24小時后出現(xiàn)的，并能夠持續(xù)隨后跟蹤研究的4周時間。【9】Nature：從2003年到2019年，全球陸地蒸散量增加10%doi：10.1038/s41586-021-03503-5蒸散（ET）是從地表散發(fā)的水蒸氣通過植物蒸騰的總通量，是陸地上全球水循環(huán)的第二大組成部分，僅次于降水（Pr）。在不斷變化的氣候下，全球水循環(huán)量可能會增加，因而對全球陸地蒸散量的準確量化十分必要。由于觀測和測量全球尺度的陸地蒸散量難度較大，通常使用模型、遙感來模擬驗證。然而，這些方法存在很多不確定性，如模型結(jié)構(gòu)、升級到全球水平的觀測結(jié)果準確性等。因而，全球蒸散量的變化性和趨勢仍不清楚。近日，加州理工學(xué)院的研究學(xué)者在Nature上發(fā)表學(xué)術(shù)論文（A 10 percent increase in global land evapotranspiration from 2003 to 2019），該文章基于重力恢復(fù)與氣候試驗（GRACE）和GRACE-Follow On（GRACE- FO）衛(wèi)星研究了2003年至2019年期間全球陸地蒸散量。從2003年到2019年，ET呈顯著正線性增長趨勢（2.30 ± 0.52 mm yr-1），全球平均ET量約增加了10 ± 2%。即使考慮輸入數(shù)據(jù)的空白填充和誤差，這一趨勢依然顯著，這是所有水平衡組分交互作用的結(jié)果：Pr呈正趨勢（1.00 mm yr-1），Q呈負趨勢（-1.01 mm yr-1），dS/dt也呈負趨勢（-0.75 mm yr-1）。同時，研究人員分析了ET/Q，ET/Pr和Q/ Pr比值，發(fā)現(xiàn)ET/Q和ET/Pr在2003年和2019年之間顯著增加。其中，ET/Q的增加表明這些水循環(huán)組分的分配發(fā)生了變化。Pr也越來越被劃分為ET，而不是Q，這意味著可用水量降低。
