將具有突破性的基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化成為患者造福的療法是一個(gè)艱難而漫長的過程。提到轉(zhuǎn)化研究，人們常用的一個(gè)詞就是“死亡之谷”，形容將基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為進(jìn)行臨床開發(fā)的創(chuàng)新療法過程中經(jīng)歷的多重挫折。因此，“概念驗(yàn)證”性臨床試驗(yàn)的成功具有重大意義，它們?yōu)閯?chuàng)新技術(shù)或者療法在人體中的進(jìn)一步開發(fā)打開了大門，有望加速突破性研究的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。今天我們來看一看在2021年上半年“概念驗(yàn)證”性研究的突破，它們可能在未來帶來治療多種疾病的全新療法。
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阿爾茨海默病（AD）是老年人最常見的神經(jīng)退行性疾病，然而目前有效治療AD的療法非常有限。今年3月，Cognito Therapeutics公司通過聲光刺激來治療AD的創(chuàng)新數(shù)字療法獲得了突破。基于麻省理工學(xué)院（MIT）蔡立慧教授和合作伙伴的突破性發(fā)現(xiàn)，這一療法使用特定頻率的聲光刺激，激發(fā)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，幫助清除淀粉樣蛋白，并且維持神經(jīng)突觸的數(shù)量和健康。在為期6個(gè)月的2期臨床試驗(yàn)中，接受數(shù)字療法治療的患者日常生活能力評(píng)分的下降速度減緩了84%，記憶和認(rèn)知能力衰退速度降低了83%，大腦萎縮和腦容量損失的速度也減緩了61%。所有這些變化都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著標(biāo)準(zhǔn)。這款創(chuàng)新數(shù)字療法也獲得了美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。
基于這一積極結(jié)果，Cognito Therapeutics公司計(jì)劃在今年下半年啟動(dòng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。該公司已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，在唐氏綜合征相關(guān)AD患者中檢驗(yàn)這一數(shù)字療法的療效。該公司指出，這款療法有可能成為首個(gè)改變AD疾病進(jìn)程的數(shù)字療法。
血腦屏障是維持大腦微環(huán)境，保護(hù)大腦免受血循環(huán)中有害物質(zhì)和病原體侵害的重要組織。然而這道天然屏障也會(huì)阻止大多數(shù)藥物進(jìn)入大腦，對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。今年2月，Denali Therapeutics公司宣布，利用該公司的轉(zhuǎn)運(yùn)載體平臺(tái)開發(fā)的在研療法DNL310在治療黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）患者的1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。Denali公司開發(fā)的酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體（ETV）技術(shù)通過將大分子與和細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）受體相結(jié)合的抗體融合在一起，利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用幫助它們穿越血腦屏障。
▲Denali公司開發(fā)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)（圖片來源：Denali公司官網(wǎng)）試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受DNL310治療的患者腦脊液中硫酸乙酰肝素（一種糖胺聚糖）的水平恢復(fù)正常，并且在3個(gè)月的過程中得到維持（平均水平降低85%，p<0.001）。硫酸乙酰肝素是代表MPS II患者大腦中有毒代謝物積累水平的生物標(biāo)志物之一。Denali公司首席執(zhí)行官Ryan Watts博士表示，這一結(jié)果不但表明DNL310可能最終成為治療MPS II型患者的有力手段，而且打開了利用轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)治療神經(jīng)退行性疾病以及其它大腦疾病的“大門”。今年4月，JCR Pharmaceuticals公司利用類似的轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)開發(fā)的Izcargo（pabinafusp alfa）獲得了日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）的批準(zhǔn)，成為首款獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，穿越血腦屏障的酶替代療法。在這些轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)之外，科學(xué)家們也在利用納米顆粒，嗜神經(jīng)性病毒，以及外泌體來作為穿越血腦屏障的方法。這些新技術(shù)發(fā)展有望帶來更多有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新療法。光遺傳學(xué)技術(shù)在人體中獲得應(yīng)用，恢復(fù)盲人部分視覺功能
光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)是一項(xiàng)已經(jīng)在基礎(chǔ)科學(xué)研究中廣泛使用的生物學(xué)技術(shù)。它通過在動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)對(duì)光敏感的蛋白，讓神經(jīng)細(xì)胞的活性能夠受到光脈沖的控制。今年5月，在《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一例振奮人心的臨床試驗(yàn)結(jié)果：一名失明患者40年前就已被診斷為視網(wǎng)膜色素變性，經(jīng)歷多年的黑暗后，他接受了一種被稱為光遺傳療法（optogenetic therapy）的基因治療，近期成功恢復(fù)部分視力。論文指出，“此次報(bào)道的是神經(jīng)退行性疾病經(jīng)過光遺傳療法后得以部分恢復(fù)功能的首個(gè)病例。”視網(wǎng)膜色素變性是一種神經(jīng)退行性眼病，患者通常在兒童時(shí)期就開始視力惡化。由于視網(wǎng)膜上的感光細(xì)胞丟失，最終可導(dǎo)致完全失明。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)光敏蛋白，賦予了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光能力。與一種特制的將視覺圖像轉(zhuǎn)換成光脈沖的護(hù)目鏡結(jié)合，它讓一名已經(jīng)失明多年的患者不但能夠看到馬路上的斑馬線，而且可以看到面前的筆記本、杯子、瓶裝液體等物體，并能信心十足地伸手觸碰。
▲特制的護(hù)目鏡（圖片來源：參考資料[6]）
大多數(shù)視網(wǎng)膜色素變性患者沒有任何有效的治療方法。這一突破有望為更多失明患者提供全新的治療方式。 “功能性治愈”1型糖尿病的希望，干細(xì)胞移植療法獲得突破
1型糖尿病患者因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊胰島中分泌胰島素的β細(xì)胞，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素分泌不足。他們通常需要終生接受胰島素注射的治療，給生活帶來極大的負(fù)擔(dān)。將人體干細(xì)胞分化成產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而提供長期血糖控制，甚至治愈1型糖尿病一直是研究人員的夢(mèng)想。在2006年，Novocell公司（現(xiàn)名ViaCyte）的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上發(fā)表論文，描述了將人類胚胎干細(xì)胞分化成為能夠分泌胰島素、胰高血素等多種激素的內(nèi)分泌胰島細(xì)胞的過程。這一突破近日被《自然》列為糖尿病治療的重大里程碑之一。近日，ViaCyte公司宣布，該公司治療1型糖尿病的干細(xì)胞療法在人體臨床試驗(yàn)中獲得又一重大突破。從干細(xì)胞分化而成的胰島細(xì)胞在移植到患者體內(nèi)后，首次在血糖刺激下產(chǎn)生胰島素，并且給患者的糖化血紅蛋白（HbA1C）等指標(biāo)帶來具有臨床意義的改變。這款名為PEC-Direct的胰島細(xì)胞替代療法將干細(xì)胞分化成的胰島祖細(xì)胞封裝在一個(gè)可以植入患者皮下的“口袋”里，這一移植體允許血管生長到“口袋”中，與植入細(xì)胞直接相互作用。這些細(xì)胞能夠響應(yīng)血糖水平并分泌胰島素和其他胰腺激素。
▲PEC-Direct療法圖示（圖片來源：ViaCyte官網(wǎng)）由于植入的細(xì)胞會(huì)引起免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)，患者需要服用免疫抑制劑來保護(hù)植入的細(xì)胞，因此目前這一方案僅適用于高風(fēng)險(xiǎn)的1型糖尿病患者。不過，ViaCyte公司已經(jīng)在開發(fā)另外兩種胰島細(xì)胞替代療法。名為PEC-Encap的替代療法通過對(duì)制作“口袋”的材料進(jìn)行革新，在防止免疫系統(tǒng)產(chǎn)生排斥反應(yīng)的同時(shí)，讓氧氣、葡萄糖、胰島素和其它激素能夠在“口袋”內(nèi)的細(xì)胞和“口袋”外的血管之間流通。另一種方法將通過CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行改造，生成能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)的胰島細(xì)胞，從而讓移植的細(xì)胞不會(huì)被患者的免疫系統(tǒng)排斥。這些臨床突破讓我們向?qū)崿F(xiàn)1型糖尿病功能性治愈的目標(biāo)又邁進(jìn)了一步。CRISPR體內(nèi)基因編輯首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果公布
近日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司首次公布了支持體內(nèi)CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數(shù)據(jù)。通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的NTLA-2001療法能夠在患者體內(nèi)將致病蛋白水平平均降低87%。在將CRISPR基因編輯技術(shù)這一諾獎(jiǎng)級(jí)科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為造?；颊叩寞煼ㄉ?，這是一個(gè)重要的里程碑。2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna教授曾經(jīng)在訪談中表示，CRISPR基因編輯從突破性科學(xué)創(chuàng)新到臨床應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化，離不開對(duì)人類基因組的深厚理解和對(duì)編輯人類基因組的急迫需求。通過對(duì)人類基因組的編輯，科學(xué)家們有望提供一次性治愈多種遺傳病的療法?；蚓庉嫾夹g(shù)也有望為治療心血管疾病等患者群體龐大的常見病提供新的治療策略。在這方面，Verve Therapeutics公司編輯PCSK9的基因編輯療法已經(jīng)在非人靈長類動(dòng)物中表現(xiàn)出持久的效力。今年年初，在藥明康德全球論壇上，與會(huì)專家表示，過去20年里，科學(xué)家們花了很多時(shí)間去了解人類基因組，在接下來的20年里，他們將重寫基因組，以治愈多種可怕的疾病。我們期待這一天的早日到來。
參考資料：
[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
[2] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4
[3] Denali Therapeutics Reports Positive Three-Month Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved February 12, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7981
[4] Cognito Therapeutics Announces Positive Phase 2 Results as First Digital Therapeutic to Improve Memory, Cognition, Functional Abilities and Reduce Brain Atrophy in Alzheimer’s Disease. Retrieved March 9, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210309005355/en
[5] ViaCyte Reports Compelling Preliminary Clinical Data from Islet Cell Replacement Therapy for Patients with Type 1 Diabetes. Retrieved June 25, 2021, from https://viacyte.com/press-releases/viacyte-reports-compelling-preliminary-clinical-data-from-islet-cell-replacement-therapy-for-patients-with-type-1-diabetes/
[6] José-Alain Sahel et al., (2021) Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature DOI: 10.1038/s41591-021-01351-4
