靶點(diǎn)扎堆重復(fù)，已然成為當(dāng)下中國(guó)創(chuàng)新藥頭頂高懸的達(dá)摩克斯之劍，盡管業(yè)內(nèi)所涉企業(yè)和資本對(duì)此多是看破不說(shuō)破的鴕鳥(niǎo)心態(tài)。熟料近日，先是CDE高調(diào)出臺(tái)《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，隨后又有李進(jìn)主任在千人大會(huì)以“蛀蟲(chóng)”論調(diào)炮火全開(kāi)。由此，一場(chǎng)First in class VS Fast follow的行業(yè)論戰(zhàn)被徹底引爆，引來(lái)各路行業(yè)媒體觀點(diǎn)連續(xù)數(shù)日激烈交鋒，好不熱鬧。First in Class，F(xiàn)ast follow，對(duì)當(dāng)前中國(guó)創(chuàng)新藥孰輕孰重？這個(gè)問(wèn)題頗似豆腐腦甜咸之爭(zhēng)，各家都能舉出理由一籮筐，且都未必能說(shuō)服另一方。依拙見(jiàn)，倘若只以飯圈風(fēng)范，硬要追逐一個(gè)非此即彼的答案，恐有跑偏之嫌。或許我們應(yīng)該首先思考一下，為何今日中國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)竟會(huì)有如此之多靶點(diǎn)重復(fù)品種在同場(chǎng)競(jìng)逐。靶點(diǎn)扎堆緣起：來(lái)自中國(guó)Biotech的思量
仍以Claudin 18.2為例，看看這個(gè)扎堆靶點(diǎn)背后都有哪些玩家。截止今日，NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)能夠搜出全球范圍內(nèi)57個(gè)各類型的Claudin 18.2在研項(xiàng)目，其中中國(guó)內(nèi)地企業(yè)的項(xiàng)目達(dá)到44個(gè)。除去細(xì)胞療法，剩下的單抗&雙抗大概還有30多個(gè)，這個(gè)數(shù)量確實(shí)不算少。全球在研Claudin 18.2項(xiàng)目再看背后研發(fā)機(jī)構(gòu)，有幾家本土大藥廠熟悉的身影，包括石藥、奧賽康、科倫（科倫博泰），其余玩家大部分均是新興Biotech。這種格局在如今扎堆的靶點(diǎn)上大抵都相差不遠(yuǎn)。本土大藥廠布局Fast follow動(dòng)機(jī)不難推斷。企業(yè)需要轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥研發(fā)，選擇那些已有臨床驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)不太大的靶點(diǎn)布局，依靠整體資源和體系快速推進(jìn)，且背靠完整的研發(fā)+商業(yè)化體系，邏輯上說(shuō)得通，畢竟一哥恒瑞也是這么玩。如果將Biosimiliar也視為Fast follow，那么貝伐珠單抗可以說(shuō)是典型案例，也能驗(yàn)證這個(gè)成功的邏輯——縱然大小玩家一起追了七八年，先上市并且賣出規(guī)模的還是齊魯制藥。倘若環(huán)顧更多的小分子新靶點(diǎn)，還會(huì)發(fā)現(xiàn)不少本土中型藥企也參與其中。不用說(shuō)，背后自有本土發(fā)達(dá)的CRO產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)，即所謂“一個(gè)靶點(diǎn)做5個(gè)分子賣給5家企業(yè)”。雖是不太光鮮，但話說(shuō)回來(lái)：賺錢嘛，不寒磣。因?yàn)檫@個(gè)就給人家扣蛀蟲(chóng)的帽子，頗似指責(zé)中介是高房?jī)r(jià)的罪魁禍?zhǔn)住幢赝耆珶o(wú)辜，卻也談不上罪大惡極。回到Biotech這邊，則有些耐人尋味。若比照歐美情形，Biotech應(yīng)當(dāng)是創(chuàng)新最前沿的主力，在無(wú)人區(qū)深度探索，似乎不應(yīng)該如此這般在相對(duì)成熟的靶點(diǎn)扎堆聚集。事實(shí)上，國(guó)內(nèi)諸多Biotech如此趨同地選擇那些并非首創(chuàng)的新藥靶點(diǎn)，大抵有如下幾種態(tài)度：1）套利心態(tài)。最早那些Fast follow的競(jìng)逐者，動(dòng)機(jī)自然是奔著中外時(shí)間差和成本差套利。貝達(dá)不就做成了嗎？你弄個(gè)氘代，我突變幾個(gè)氨基酸位點(diǎn)，反正搶個(gè)國(guó)內(nèi)第一家，成本價(jià)格都比原研低。不過(guò)自從中國(guó)加入ICH和外企原研降價(jià)風(fēng)潮后，這般套利空間事實(shí)上已然日益狹窄，參看某些已上市Biotech公告的產(chǎn)品銷售收入。2）Me-better心態(tài)。這種目前應(yīng)該較為主流：我并沒(méi)有盲目跟隨，我的品種是有差異的，我做的是me better，甚至是best in class！我家小分子/抗體有更高親和力，更好選擇性，更寬的治療窗，或者我做的是不同的雙抗靶點(diǎn)組合，我有更優(yōu)的分子架構(gòu)，等等諸如此類。大多數(shù)公司還可以拿出不錯(cuò)的生化、細(xì)胞或者動(dòng)物模型藥效數(shù)據(jù)，優(yōu)秀者還能拿出一些藥代和毒理數(shù)據(jù)。誰(shuí)說(shuō)一個(gè)靶點(diǎn)就只能一家做了？你還真不好反駁。3）高手心態(tài)。這類相對(duì)高冷，雖然也是跟進(jìn)歐美同類在做靶點(diǎn)，但藥物設(shè)計(jì)門檻通常較高，前面可能也就兩三家公司，且尚無(wú)大規(guī)模臨床驗(yàn)證，最多有些First in human data。就國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀看，這類企業(yè)數(shù)量不多，但水平普遍較高，僅有加科思等區(qū)區(qū)數(shù)家。也好理解，畢竟沒(méi)有金剛鉆，也不敢攬瓷器活。第一類沒(méi)什么說(shuō)的，如無(wú)意外，大概率會(huì)逐漸退出歷史舞臺(tái)。第三類其實(shí)也是歐美Biotech打法，事實(shí)上已然不算fast follow，當(dāng)屬創(chuàng)新前沿的探索者。真正難辦的是第二類。雖然me better也是國(guó)際通行做法，然則國(guó)內(nèi)的這類Biotech和旗下項(xiàng)目，面對(duì)挑戰(zhàn)并不低，至少包括：
- 那些臨床前設(shè)計(jì)的差異和優(yōu)勢(shì)，有多少最終能成功轉(zhuǎn)化成為臨床認(rèn)可的優(yōu)勢(shì)，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為商業(yè)溢價(jià)？尤其某些分子所謂的優(yōu)效數(shù)據(jù)，借某大佬曾教誨的一句話忠告：10 folds，or your fault.
- 縱然項(xiàng)目數(shù)據(jù)相對(duì)已上市或者最快進(jìn)展III期品種有優(yōu)勢(shì)，然而和自身同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)的十幾個(gè)甚至幾十個(gè)后浪，又有多少優(yōu)勢(shì)？
- 即使科學(xué)上確是同靶點(diǎn)的Best in class，在中國(guó)市場(chǎng)，面對(duì)群狼環(huán)伺，商業(yè)價(jià)值有多少程度縮水？
- 待你的品種上市之日，F(xiàn)irst in class專利到期，便宜的仿制藥是不是該出來(lái)了？同適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法是否已經(jīng)升級(jí)，譬如像倫伐替尼這般沖擊索拉菲尼？
筆者始終認(rèn)為，即便不是真正的me better，引入fast follow在中國(guó)依然是有存在價(jià)值的，考慮龐大患者群體以及支付能力差異，包括現(xiàn)在流行的非發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)戰(zhàn)略，fast follow在中國(guó)無(wú)疑比歐美更有存在的理由。相信即使CDE出了臨床新規(guī)，也絕不會(huì)對(duì)fast follow趕盡殺絕，監(jiān)管還是會(huì)看品種和適應(yīng)癥，評(píng)估是否槍口抬高幾寸。問(wèn)題在于，一者是企業(yè)自己跟進(jìn)fast follow也要有度，前面三五家還在跟也就罷了，八家十家了是否還要硬著頭皮上？再者，既然明知是fast follow，在測(cè)算商業(yè)價(jià)值時(shí)，究竟應(yīng)該如何評(píng)估，是否還要大言不慚地定位原研獨(dú)家替代？種種這些，都是需要仔細(xì)掂量的。幕后推手：那些專業(yè)和不專業(yè)的創(chuàng)新藥資本
坦率地說(shuō)，造成中國(guó)如今創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆的局面，背后的資本難辭其咎。中國(guó)的各路資本真正開(kāi)始青睞創(chuàng)新藥，大抵始于13年之后，尤其在和黃醫(yī)藥和百濟(jì)神州首開(kāi)未盈利藥企美股IPO先河之后。滿打滿算，至今不過(guò)區(qū)區(qū)六七年光景。在此之前，除了少數(shù)頭部機(jī)構(gòu)，絕大多數(shù)資本面對(duì)創(chuàng)新藥投資基本都是退避三舍，理由很簡(jiǎn)單——看不懂。既看不懂科學(xué)，也看不懂企業(yè)發(fā)展路徑，更看不懂如何退出。都說(shuō)二級(jí)市場(chǎng)“三根陽(yáng)線改變信仰”，一級(jí)市場(chǎng)其實(shí)也不惶多讓。伴隨著若干標(biāo)志事件后，國(guó)內(nèi)資本對(duì)創(chuàng)新藥熱情開(kāi)始瞬間高漲，紛至沓來(lái)。唯一遺憾的是，資本對(duì)創(chuàng)新藥專業(yè)認(rèn)知的提升速度，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于投資熱情。挖幾個(gè)博士坐鎮(zhèn)團(tuán)隊(duì)，請(qǐng)幾位專家顧問(wèn)出謀劃策，翻閱一些研報(bào)、文獻(xiàn)，圈出一些熱門靶點(diǎn)和方向，這都不難。然而僅僅這般，對(duì)創(chuàng)新藥的決策依舊只能浮于表面。如此速成的創(chuàng)新藥投資結(jié)果便是，新鮮涌入的大量資本，只能一窩蜂去扎堆已然熱門的靶點(diǎn)，畢竟那些都有國(guó)外標(biāo)桿參考，成藥風(fēng)險(xiǎn)不大。國(guó)內(nèi)有貝達(dá)，再早還有中信國(guó)建也是成功先例，總能去對(duì)投委會(huì)講個(gè)能懂的故事。相較而言，那些陌生冷門的靶點(diǎn)，卻很難獲得眷顧譬如回到數(shù)年前某個(gè)場(chǎng)景，兩個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)方向，一個(gè)是全球銷售Top 5的靶點(diǎn)A，另一是陌生靶點(diǎn)B：開(kāi)發(fā)難度更大，且彼時(shí)原研藥物才剛獲得FDA批準(zhǔn)。你猜這時(shí)候，大多數(shù)資本會(huì)傾向選擇做哪個(gè)靶點(diǎn)的企業(yè)？縱然多年后的上帝視角告訴你，前者是TNF-α，后者是BLys，可是回到當(dāng)時(shí)場(chǎng)景，又有多少資本的執(zhí)行者和決策者敢于放棄A，選擇B？話說(shuō)回來(lái)，國(guó)內(nèi)這樣的投資態(tài)度，倒也并非單單見(jiàn)于創(chuàng)新藥。似這等扎堆群動(dòng)、一擁而上的故事在中國(guó)投資版圖一再上演：14年的團(tuán)購(gòu)網(wǎng)站，15年的共享單車，16年的直播風(fēng)口，再到后來(lái)的新式茶飲和AI，最新的故事主角聽(tīng)說(shuō)是，蘭州拉面？秦人不暇自哀，而后人哀之；后人哀之而不鑒之，亦使后人而復(fù)哀后人也。當(dāng)然，國(guó)內(nèi)并非沒(méi)有對(duì)專業(yè)懂行的頭部基金，雖然數(shù)量不多。不過(guò)對(duì)這些高大上的機(jī)構(gòu)而言，卻又面臨著另外的困境。這些頭部基金對(duì)創(chuàng)新藥是有專業(yè)認(rèn)知的。專業(yè)認(rèn)知的最大優(yōu)勢(shì)在于能夠kill the losers——避開(kāi)不靠譜、忽悠的項(xiàng)目，避開(kāi)擁擠無(wú)望的賽道，等等?？蓛H僅這些依然不夠，要想精準(zhǔn)pick the winners，還有更多挑戰(zhàn)，譬如：項(xiàng)目推進(jìn)的效率，團(tuán)隊(duì)融資的節(jié)奏，臨床運(yùn)營(yíng)的速度，監(jiān)管的態(tài)度，等等。這其中，最難把控的，恐怕還是創(chuàng)新本身在科學(xué)上的不確定性，須知在歐美，這才是創(chuàng)新藥真正的挑戰(zhàn)。資本都是趨利避害的。習(xí)慣歐美氛圍的頭部機(jī)構(gòu)精英們，本就對(duì)中國(guó)研發(fā)環(huán)境、監(jiān)管環(huán)境的缺乏足夠信任，對(duì)創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的能力（也包括節(jié)操）也缺乏信任，再加上中國(guó)過(guò)去某些不太成功、甚至貽笑大方的全球首創(chuàng)新藥（自己腦補(bǔ)有哪些），使得他們真正直面創(chuàng)新藥的挑戰(zhàn)時(shí)，很難做到不遲疑：要不我們?cè)倏纯词稚系呐疲缓髶Q個(gè)輕松的做法？于是就有了，組個(gè)外企出來(lái)的明星團(tuán)隊(duì)，再?gòu)膰?guó)外License-in某些已進(jìn)臨床中后期的明星項(xiàng)目，在國(guó)內(nèi)落地推進(jìn)；于是就有了，選擇國(guó)外某些前沿小眾、有門檻并且已然風(fēng)起的賽道，早早圈定賽道上原本不多、包括履歷注水的經(jīng)驗(yàn)從業(yè)者，然后開(kāi)始造勢(shì)融資；于是就有了，某些頭部企業(yè)牽頭攢局，拉上頭部投資機(jī)構(gòu)抱團(tuán)，新公司成立伊始便高舉高打，一路快速殺向資本市場(chǎng)。這就都是門檻很高的打法，玩得起的資本在國(guó)內(nèi)并不多。不能說(shuō)這些的做法完全沒(méi)有意義，畢竟License-in也罷，前沿小眾賽道也罷，攢局推進(jìn)也罷，并未如某些靶點(diǎn)扎堆重復(fù)，完全是在制造過(guò)剩冗余。適當(dāng)投機(jī)也不是壞事，還是那句話：賺錢嘛，不寒磣。只是這般動(dòng)機(jī)，在荊棘遍布的創(chuàng)新藥之路上前行，究竟能走多遠(yuǎn)，消耗甚至透支公眾的資源和信任同時(shí)，真正能創(chuàng)造多少價(jià)值，恐怕要打些問(wèn)號(hào)了。近十年來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥整體環(huán)境和層次都向前躍進(jìn)了一大步，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。雖然和歐美的國(guó)際同行比較，還有一定差距，然而任何歷史進(jìn)程都勢(shì)必充滿曲折與反復(fù)，在摸索中修正前進(jìn)的方向，也是常態(tài)。Fast follow靶點(diǎn)扎堆重復(fù)，這自然是亟待解決的問(wèn)題。盡管如此，筆者并不認(rèn)為對(duì)癥的藥方便是全力打壓Fast follow，力推FIC。一方面，中國(guó)創(chuàng)新藥當(dāng)下產(chǎn)業(yè)環(huán)境，鼓勵(lì)若干First in class可取，鼓動(dòng)全民First in class并不足取，具體理由可參考筆者之前一篇拙作《中國(guó)first in class新藥研發(fā) 還缺什么？》。另一方面，如前文所提及，無(wú)論是從滿足不同層級(jí)消費(fèi)能力，或是原研同臺(tái)競(jìng)技，一定數(shù)量的Fast follow在可見(jiàn)的時(shí)間內(nèi)仍是必須必要的。真正要轉(zhuǎn)變的，是研發(fā)方向抉擇的動(dòng)機(jī)。First in class或是Fast follow，無(wú)論是創(chuàng)始人，亦或是背后的資本，都對(duì)候選藥物本身標(biāo)簽關(guān)注過(guò)多，卻往往有意無(wú)意忽略了藥物研發(fā)初衷：臨床需求。克勞賽維茨《戰(zhàn)爭(zhēng)論》有言道：政治是目的，戰(zhàn)爭(zhēng)是手段。對(duì)我們這些新藥開(kāi)發(fā)的推動(dòng)者而言，倘若回歸初心，類比則是：臨床需求才是目的，藥物研發(fā)只是手段。是的，我們還有大量的臨床需求，遠(yuǎn)未得到滿足。縱是已經(jīng)爆滿的腫瘤賽道，大量的在研項(xiàng)目仍然擠在有限的血液瘤、肺癌、乳腺癌等幾個(gè)瘤種。胰腺癌OS這么短，不值得關(guān)注嗎？GBM復(fù)發(fā)耐藥后幾乎無(wú)藥，不值得關(guān)注嗎？Claudin 18.2這么擁擠，為什么不關(guān)注一下胃癌腹膜轉(zhuǎn)移？腫瘤之外那么多適應(yīng)癥，是否也需要研發(fā)和資本的來(lái)推動(dòng)？
中國(guó)不同類型癌癥的在研藥物類型概覽
（http://doi.org/10.1038/d41573-020-00195-w）
只要研發(fā)的藥物能做到真正對(duì)接未滿足臨床需求，F(xiàn)irst in class也罷，fast follow也罷，適應(yīng)癥拓展也罷，改良制劑也罷，老藥新用也罷，新組合combination也罷，都是有價(jià)值的，自會(huì)有買單意愿，為研發(fā)者帶來(lái)回報(bào)。有人要問(wèn)，那么研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢？事實(shí)上，政策之手一直是鼓勵(lì)針對(duì)未滿足臨床需求開(kāi)發(fā)藥物的，包括罕見(jiàn)病目錄、兒童藥等明確的研發(fā)鼓勵(lì)政策，也包括CDE新出的腫瘤藥指導(dǎo)原則，只要是缺乏治療手段的適應(yīng)癥，臨床及格線從來(lái)都是那些扎堆的成熟靶點(diǎn)更低的，尤其在近日CDE的臨床指導(dǎo)原則再度明確之后。至于商業(yè)潛力和競(jìng)爭(zhēng)格局，扎堆靶點(diǎn)和賽道未來(lái)還有多少機(jī)會(huì)，更是無(wú)須贅言，冷暖自知。10年前，貝達(dá)成功上市?？颂婺?，真正為中國(guó)fast follow首度破冰?；叵肽莻€(gè)充斥著抗生素、中藥注射劑以及各路神藥的年代，這樣的突破更顯彌足珍貴。如此這般fast follow，也正是中國(guó)當(dāng)時(shí)迫切的需求，自然而然，先行的企業(yè)和那些資本也獲得了應(yīng)有的豐厚回報(bào)。時(shí)至今日，對(duì)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)體系，做出這樣水準(zhǔn)fast follow已非難事。然而，對(duì)當(dāng)今舞臺(tái)上的Biotech也罷，資本也罷，還能否涌現(xiàn)出若干前行者，秉持貝達(dá)當(dāng)年突圍的魄力，不再盲目從眾和畏懼風(fēng)險(xiǎn)，離開(kāi)某些擁擠不堪的靶點(diǎn)和賽道，選擇從那些尚未滿足的臨床需求出發(fā)，回歸初心地去研發(fā)一些能使公眾真正獲益的品種呢？而這，或許才是患者、醫(yī)生、監(jiān)管，乃至整個(gè)國(guó)家，給予如此眾多的信任和資源之后，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的終極期盼。最后，關(guān)于投入、風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)的衡量，愿以這樣一段話與諸君共勉：而世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。
