2021年7月21日，bluebird bio公司宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已授予其一次給藥基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，又名Lenti-D）上市許可，用于治療18歲以下攜帶ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者（CALD）。這些患者無法獲得匹配的造血干細(xì)胞（HSC）移植供體。新聞稿指出，Skysona是歐盟（EU）批準(zhǔn)的首款用于治療CALD的基因療法。之前的試驗(yàn)已證明，Skysona在改善患者生存結(jié)局和保留神經(jīng)功能方面具有持久的療效，最長隨訪時(shí)間近7年（82.7個(gè)月）。
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）是一種罕見的X染色體連鎖代謝疾病，主要影響男性，全球估計(jì)每21000名男性新生兒中就有1名被診斷為CALD。這種疾病是由于ABCD1基因突變引起的，這種突變影響了ALD蛋白的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致極長鏈脂肪酸（VLCFAs）的毒性積累，主要發(fā)生在腎上腺，和大腦與脊髓的白質(zhì)中。大約40%的ALD男童患者會(huì)發(fā)展為CALD，這是ALD中最嚴(yán)重的一種。CALD是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時(shí)期（中位年齡為7歲），可迅速導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。此前，CALD患者唯一可用的治療選擇是接受同種異體造血干細(xì)胞移植，然而據(jù)估計(jì)，超過80% CALD患者的兄弟姐妹中沒有匹配的供體。Skysona利用Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細(xì)胞中，再輸回到患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)VLCFAs的分解。Skysona治療作用有望終身有效。其治療目標(biāo)是阻止CALD的進(jìn)展，并盡可能保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。
▲Skysona的臨床開發(fā)計(jì)劃（圖片來源：bluebird bio官網(wǎng)）本次批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性2/3期ALD-102試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)為無主要功能障礙（MFD）生存期，90%（n=27/30）的患者達(dá)到第24個(gè)月無MFD的生存終點(diǎn)，并且大多數(shù)患者的神經(jīng)功能得以維持。此外，其3期ALD-104試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。所有完成ALD-102的患者，以及未來完成ALD-104的患者都將入組一項(xiàng)名為LTF-304的長期隨訪研究。在長期隨訪中，Skysona顯示了對無MFD生存期的持久影響。大多數(shù)患者（n=26/27，96.3%）存活，并在研究末次隨訪期間維持無MFD狀態(tài)，中位隨訪時(shí)間為3.2年（38.6個(gè)月，13.4-82.7個(gè)月）。
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在安全性方面，臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)包括病毒性膀胱炎、全血細(xì)胞減少和嘔吐。迄今為止，尚無移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥，或移植相關(guān)死亡的報(bào)告（n=51）。雖然未報(bào)告與Skysona相關(guān)的慢病毒載體介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生（包括骨髓增生異常、白血病或淋巴瘤），但Skysona治療后存在潛在的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。bluebird bio目前正按計(jì)劃，于2021年中向FDA提交生物制品許可申請（BLA）。bluebird bio嚴(yán)重遺傳疾病總裁Andrew Obenshain先生表示：“bluebird bio創(chuàng)立時(shí)的使命之一就是開發(fā)一種在基因水平治療CALD的方法。Skysona是歐盟批準(zhǔn)用于CALD患者的首個(gè)一次給藥基因治療，今天的批準(zhǔn)代表我們二十多年研發(fā)工作的一個(gè)重要里程碑。”
參考資料：
[1] Bluebird Bio Receives EC Approval For SKYSONA? (Elivaldogene Autotemcel, Lenti-D?) Gene Therapy For Patients Less Than 18 Years Of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD) Without Matched Sibling Donor. Retrieved July 21, 2021, from https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-receives-ec-approval-skysonatm-elivaldogene
