悄悄火過一輪之后，微生態(tài)藥物正在進(jìn)入商業(yè)化的元年。
2020年8月，全球領(lǐng)先的微生態(tài)制藥企業(yè)Seres Therapeutics的拳頭產(chǎn)品SER-109在幾經(jīng)周折后，終于取得了顯著降低復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（rCDI）復(fù)發(fā)幾率的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這家從美國國家微?物組計(jì)劃宣布后的投融資熱浪中跑出來的微生態(tài)制藥第一股，股價(jià)應(yīng)聲而漲許多天。
而SER-109的好消息也再一次提振了資本對國內(nèi)微生態(tài)制藥賽道的信心，幾個(gè)月之后，未知君、知易生物、慕恩生物等國內(nèi)明星微生態(tài)制藥企業(yè)相繼完成億元級的新一輪融資，賽道投資門檻不斷刷出新高之下所吸引到的，是紅杉資本、君聯(lián)資本、春華資本等頂級投資機(jī)構(gòu)。
兩個(gè)月前，Seres Therapeutics以5.25億美元的總價(jià)把SER-109在美國和加拿大的商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了雀巢健康科學(xué)，全球首款上市的微生態(tài)藥物呼之欲出。
國內(nèi)方面，根據(jù)美國FDA對外披露的數(shù)據(jù)，未知君的XBI-302拿到了美國FDA（后簡稱FDA）在亞洲批準(zhǔn)的首個(gè)糞菌移植（FMT）藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)（后簡稱IND），臨床試驗(yàn)啟動在即，國內(nèi)菌群制藥行業(yè)走到了商業(yè)化的重要里程碑。
與此同時(shí)，知易生物的在研管線SK08即將由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)主委陳旻湖教授牽頭開展針對腸易激綜合征的II期臨床試驗(yàn)；慕恩生物在6月宣布B+輪融資時(shí)也表示，新募集的資金將用于推進(jìn)兩個(gè)創(chuàng)新性活菌藥物的臨床試驗(yàn)。
7月初，未知君面向深圳18~40歲健康人的有償糞菌捐獻(xiàn)招募登上了微博熱搜。對于符合條件的捐贈者，未知君在其每次捐贈時(shí)給予300元補(bǔ)助，每月最多可以捐贈22次。也就是說，有人可能因?yàn)榫璜I(xiàn)糞菌，每個(gè)月增收6600元?！胺错懲耆鲱A(yù)期，”未知君工作人員告訴動脈網(wǎng)，“我們的幾個(gè)工作微信號都被涌進(jìn)來的好友申請擠爆。”
盡管按照國際現(xiàn)行的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)，真正能夠成為微生態(tài)藥物原料供體的幸運(yùn)兒很少，但這并不妨礙糞便帶著人們的好奇和厭棄，從1700多年前葛洪《肘后備急要?》里的一劑黃湯，蛻變成寫入臨床處方的一粒膠囊或者一袋粉末，完成了功能和價(jià)值的進(jìn)擊，而微生態(tài)制藥產(chǎn)業(yè)的底層邏輯也隨之發(fā)生根本變革。
糞菌移植顧名思義，是指將健康個(gè)體糞便中的功能菌落，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。腸道微生物是人體微生態(tài)中體量最大，也最錯(cuò)綜復(fù)雜的體系，由一定比例的有益菌群、中性菌群和有害菌群組成。當(dāng)腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，人體健康狀況則可能遭到破壞。研究表明，腸道菌群與某些疾病之間存在聯(lián)系，具體包括消化系統(tǒng)疾病、代謝類疾病、免疫系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。（數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理）其中比較熱門的是消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，例如?前微生態(tài)藥物研發(fā)最為成熟的像艱難梭狀桿菌感染、炎癥性腸病（包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。⒛c易激綜合征、便秘等腸道疾病，肥胖、2 型糖尿病、代謝綜合征等代謝病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2019年末，臨床研究注冊網(wǎng)站Clinical Trials上注冊的腸道微生態(tài)藥物臨床研究已經(jīng)有近300項(xiàng)，覆蓋超過50個(gè)病種。為數(shù)最多的臨床研究集中在艱難梭狀桿菌感染，其次是潰瘍性結(jié)腸炎和腸易激綜合征。此外，隨著腸道微生態(tài)與疾病關(guān)系研究的深入，腸-腎軸、腸-心軸、腸-腦軸等路徑機(jī)理不斷浮出水面，?閉癥、抑郁癥、腫瘤、脂肪肝等范圍更廣的疾病陸續(xù)被納入腸道微生態(tài)制藥的研究范疇。正是有了這些科學(xué)研究做支撐，過去10年間，菌群移植進(jìn)入臨床治療的可能性得到了廣泛認(rèn)可。2013 年，菌群移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭狀桿菌感染進(jìn)?了美國 FDA 的治療指南。4年后，微?物組被克利夫蘭醫(yī)學(xué)中?評為了??醫(yī)學(xué)創(chuàng)新之?。在國內(nèi)，3年前，菌群移植在?州市擁有了收費(fèi)編碼，由此打通作為醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目落地臨床應(yīng)用的最后一公里。至今已經(jīng)進(jìn)入超過10個(gè)省市的醫(yī)療收費(fèi)編碼系統(tǒng)。然而，盡管有大量資金涌入，也有Finch、Seres、Vedanta、Rebiotix等企業(yè)前仆后繼地堅(jiān)持闖關(guān)，微生態(tài)制藥的真正商業(yè)化落地的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展卻相對緩慢?！白钤缙诘钠贩N有的消失了，有的進(jìn)入停滯階段，目前推進(jìn)比較快的主要有Rebiotix的2660和Seres的SER109兩個(gè)品種?！币晃粡臉I(yè)者告訴動脈網(wǎng)。這背后的原因，一方面是微生態(tài)中菌群與疾病的相互作用機(jī)制不夠明確，在一定程度上提高了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的難度，另一方面是微生態(tài)藥物作為活體藥物的特殊屬性，讓穩(wěn)定的安全性、有效性控制成為重要考量。首先，腸道微生物群落比較復(fù)雜，目前科學(xué)家對其影響健康的機(jī)理、微生物群落間互作的機(jī)制、與人體免疫反應(yīng)的互作機(jī)制、導(dǎo)致艱難梭菌感染和抑制艱難梭菌感染的機(jī)制，都還處于比較混沌的狀態(tài)。采用健康人糞便中有限菌群做藥，研發(fā)者往往并不明確其潛在發(fā)揮作用的機(jī)制，即不確定究竟是何種微生物在發(fā)揮作用，“有時(shí)甚至連能夠起作用的物種是否存在在微生態(tài)藥物所選的菌里，都不能確定，”一位從事微生態(tài)藥物開發(fā)多年的研究者向動脈網(wǎng)表示，“與此同時(shí)，藥物抵達(dá)腸道后將以怎樣的模型實(shí)現(xiàn)定植，也比較難確定?！?/span>其次是生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)藥企差異明顯，其原材料的特殊性，導(dǎo)致在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)測和檢測工作量較大。未知君創(chuàng)始人譚驗(yàn)博士告訴動脈網(wǎng)，微生態(tài)藥物在生產(chǎn)過程中，一方面需要實(shí)時(shí)控制雜菌、有害病原體污染，另一方面保證整體菌群的高存活率，從而確保微生態(tài)藥物的安全性和有效性。而由于微生態(tài)制藥在全球范圍內(nèi)都還處于從0到1的探索階段，研發(fā)、生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)幾乎無法借力在小分子、大分子藥物領(lǐng)域已經(jīng)相當(dāng)成熟的外包服務(wù)體系，企業(yè)自主構(gòu)建和驗(yàn)證工藝流程的過程，無疑增加了微生態(tài)藥物開發(fā)的門檻和風(fēng)險(xiǎn)。隨著國內(nèi)外微生態(tài)制藥企業(yè)研發(fā)能力的持續(xù)演進(jìn)，兩個(gè)方面的障礙正不斷被突破?！斑@對所有人來說都是know how的過程。”譚驗(yàn)博士表示，“我們經(jīng)過了多次生產(chǎn)流程優(yōu)化，才逐步縮小批次間的差異。獲得FDA的IND批件是一個(gè)重要的里程碑，但也意味著更多更大的挑戰(zhàn)。”他告訴動脈網(wǎng)，除了常規(guī)項(xiàng)目外，針對一些美國流行廣泛而在中國鮮有的細(xì)菌及寄生蟲，美國FDA同樣會進(jìn)行嚴(yán)格的審查，為此，未知君做出了大量的策略調(diào)整。有意思的是，作為工藝開發(fā)的副產(chǎn)品，未知君還構(gòu)建了一整套符合FDA微生態(tài)藥物生產(chǎn)要求的生產(chǎn)流程、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。無獨(dú)有偶，知易生物歷時(shí)5年獨(dú)立完成在GLP安全評價(jià)、菌株安全性評價(jià)、CMC研究、藥理藥代等微生態(tài)藥物產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵步驟后，也增加了微生態(tài)藥物的CRO服務(wù)模塊，對外提供人體致病棲生菌譜與疾病關(guān)系研究、新功能菌株篩選與靶標(biāo)確定，以及活菌藥物研究開發(fā)平臺服務(wù)。政策支持、科研和技術(shù)突破、資本促進(jìn)之下，全球微生態(tài)藥物產(chǎn)業(yè)自2016年前后開始進(jìn)入發(fā)展的快車道。2007年，美國啟動了?類微?物組計(jì)劃。隨后，歐盟、加拿?、法國、澳?利亞等國分別啟動國家微?物組計(jì)劃。2016年，美國也斥資數(shù)億美元啟動國家微?物組計(jì)劃。在這些國家微?物計(jì)劃的推動下，Evelo、Finch、Seres、Rebiotix等一大批后來的微生物制藥明星企業(yè)涌現(xiàn)出來。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球微生態(tài)制藥公司已經(jīng)超過了50家，其中質(zhì)地比較好的30余家已經(jīng)累計(jì)吸金超過30億美?。這些創(chuàng)業(yè)公司中，有的從事微生物自身結(jié)構(gòu)蛋白研究，例如Second Genome，有的從事單菌株研究，以4D、Evelo為代表，而更多的則從事多菌種混合研究，代表企業(yè)包括Seres、Finch、Rebiotix等。而由于Seres和Rebiotix雙雙將治療艱難梭狀桿菌感染的藥物推進(jìn)到III期臨床試驗(yàn)，多菌種混合的微生態(tài)藥物也成為產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展最快的分支。有分析人士預(yù)測，到2026年，全球微生態(tài)藥物市場空間有望達(dá)到100億美元，并在未來保持持續(xù)增長。在這個(gè)過程中，微生態(tài)藥物也引來了羅氏、強(qiáng)生等跨國制藥巨頭的布局。（數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理）與創(chuàng)業(yè)企業(yè)多從事消化道疾病、代謝疾病的微生態(tài)藥物開發(fā)不同，這些跨國藥企將關(guān)注的焦點(diǎn)放在了更熱門的領(lǐng)域，微生態(tài)藥物成為了他們角力腫瘤免疫療法的一個(gè)重要工具。例如，2016年，輝瑞、羅?聯(lián)合投資了Second Genome，資金被用于拓展微生物發(fā)現(xiàn)平臺，并推進(jìn)微生物組介導(dǎo)靶點(diǎn)的小分子抑制劑研究；2017年，強(qiáng)?投資BiomX，后者通過定制噬菌體來開展癌癥、肝臟疾病和IBD等疾病治療研究。而百時(shí)美施貴寶投資Vedanta、默沙東牽手Evelo，則旨在探索通過微生態(tài)藥物與PD-1聯(lián)用，來提升后者對于癌癥患者的療效。此外，阿斯利康也曾以2000萬美?投資Seres，共同探索用菌群提高腫瘤免疫療法療效的方法。不過遺憾的是，阿斯利康當(dāng)時(shí)落子的并不是眼下即將實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的SER-109。在國內(nèi)，專門從事微生物制藥的公司并不多。動脈網(wǎng)梳理發(fā)現(xiàn)，真正屬于嚴(yán)格意義上的微生物制藥公司目前只有4家，但他們都已經(jīng)完成了數(shù)千萬，甚至上億元融資。換言之，國內(nèi)微生態(tài)制藥行業(yè)正處于快速發(fā)展的起步階段。國內(nèi)主要的微生態(tài)制藥企業(yè)及融資情況 （數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫）進(jìn)一步觀察可以看出，4家微生態(tài)制藥企業(yè)各有所長。未知君是國內(nèi)領(lǐng)先的專注于腸道微生物治療的 AI 制藥公司。9月初，未知君宣布其正在研發(fā)的糞菌移植藥物XBI-302獲得了FDA的IND批準(zhǔn)，這是國內(nèi)微生態(tài)制藥企業(yè)在國際微生態(tài)制藥賽道上走得最遠(yuǎn)的一次。在一定程度上，XBI-302的IND批件標(biāo)志著中國的制藥企業(yè)正式開拓出一條國內(nèi)微生態(tài)藥物向美國FDA遞交審批的完整路徑，這是實(shí)現(xiàn)糞菌移植從治療形式向藥物形態(tài)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。實(shí)際上，盡管已經(jīng)有相對豐富的FDA審批糞菌移植藥物申請先例可供參考，由于許多安全性審查項(xiàng)目的側(cè)重點(diǎn)不同，其中的大量細(xì)則對于國內(nèi)微生態(tài)制藥企業(yè)而言仍是全新的挑戰(zhàn)。而XBI-302被成功推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，對于國內(nèi)微生態(tài)制藥企業(yè)如何做供體篩選、原料質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝和平臺優(yōu)化等，提供了關(guān)鍵的樣本。而最早成?的知易?物，主要從事新?代益?菌與活菌?物藥的臨床研究與開發(fā)，于2019年11?將在研管線SK08推進(jìn)到國內(nèi)I期臨床試驗(yàn)；慕恩生物和承葛生物側(cè)重技術(shù)服務(wù)平臺建設(shè)，前者致力于構(gòu)建微?物資源發(fā)掘與藥品開發(fā)平臺，后者則主要探索建立精準(zhǔn)化菌群移植治療平臺。
動脈網(wǎng)注意到，最近一年來，許多新的初創(chuàng)公司涌入微生物制藥領(lǐng)域，但幾乎無一能夠快速做出成績。究其原因，一方面，微生態(tài)藥物開發(fā)必須建立在豐富的菌株庫之上，而菌株庫的建立無法一蹴而就，另一方面，基于完善菌株庫做開發(fā)更是一項(xiàng)依托長期積累的計(jì)算、臨床、藥學(xué)能力的復(fù)合型工作。活菌藥物開發(fā)相比于同階段的大分子和小分子藥，最大的區(qū)別在于絕大多數(shù)進(jìn)入臨床的活體生物藥采用的是天然菌株，這就需要強(qiáng)大的菌群庫。2012年，美國?家?營利性的菌庫OpenBiome成?，并在全球掀起了建?菌群庫的熱潮。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，?前全球規(guī)模性菌庫已經(jīng)多達(dá)20余家，比較知名的除了OpenBiome，還有法國圣安東尼奧醫(yī)院菌群庫、荷蘭萊頓?學(xué)醫(yī)學(xué)中?的菌群庫、英國Taymount醫(yī)療中?菌群庫、德國科隆?學(xué)醫(yī)院菌群庫、中華糞菌庫等。譚驗(yàn)博士告訴動脈網(wǎng)，未知君作為國內(nèi)成立稍晚的微生態(tài)制藥企業(yè)，卻能率先拿下FDA的IND批件，離不開強(qiáng)大的菌群庫和知識庫能力。據(jù)了解，未知君整合公共數(shù)據(jù)集、企業(yè)自有的健康個(gè)體及各適應(yīng)癥患者治療前后的海量菌群數(shù)據(jù)，搭建并持續(xù)沉淀未知君自有的知識庫，形成了全球覆蓋面最廣的腸道菌群知識庫之一。后者包含超過5,000個(gè)跨健康與疾病群體個(gè)體數(shù)據(jù)、超過8,000條宿主基因與腸道微生物關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和超過34萬條微生物與疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，并且對所有數(shù)據(jù)及其對應(yīng)的樣本均經(jīng)過統(tǒng)一流程的重處理和有效整合。“基于持續(xù)沉淀的數(shù)據(jù)庫，我們通過以腸道微生物為生物標(biāo)志物的預(yù)測模型，對于腫瘤病人接受PD-1治療的預(yù)測精度達(dá)到了國際先進(jìn)水平?！弊T驗(yàn)博士表示。在海量菌群庫的基礎(chǔ)上，精準(zhǔn)識別菌群功能、配方入藥，無疑需要借助??智能結(jié)合?物信息分析的?法。據(jù)了解，未知君擁有國際領(lǐng)先的生信分析能力，能夠?qū)?shù)據(jù)價(jià)值實(shí)現(xiàn)快速挖掘與深入洞察。具體而言，現(xiàn)階段未知君的Xstrain、MSEA兩項(xiàng)生物信息領(lǐng)域的技術(shù)處于全球前列。其中，Xstrain是第一個(gè)從宏基因組樣本里面直接解析菌株組成及各菌株對應(yīng)的基因的工具，相比于傳統(tǒng)的菌株分析方法，不僅提升了檢測靈敏度，同時(shí)可以以功能信息來輔導(dǎo)對菌株的篩選。而MSEA則是全球第一款通過文本挖掘從差異菌預(yù)測宿主功能改變的工具，開創(chuàng)性地從菌群組成的改變直接預(yù)測宿主基因?qū)用娴恼{(diào)控，有助于增進(jìn)對微生物-宿主相互關(guān)系的理解和微生物生理作用的解讀。不過，微生態(tài)制藥作為一項(xiàng)鮮有參照的全新嘗試，有許多細(xì)節(jié)有待優(yōu)化，而這些優(yōu)化對于任何團(tuán)隊(duì)而言，都是不小的挑戰(zhàn)。例如，微生態(tài)藥物常以菌液形式出現(xiàn)，隨制隨用、不便于保存，如果能以膠囊形態(tài)保存，則可以極大提高時(shí)效性和可及性，但膠囊中的微生態(tài)藥物如何制劑、如何確保菌株活性，都需要反復(fù)嘗試才能找到最優(yōu)解。據(jù)了解，未知君正在探索活菌微球等微生態(tài)高端制劑，探索利用自主技術(shù)，開發(fā)一種能夠靶向腸道的活菌微球制劑，從而精準(zhǔn)遞送腸道微生物的活性與效能。也就是說，經(jīng)過數(shù)年發(fā)展，微生態(tài)藥物行業(yè)很快會交出首份答卷，但要交出滿意答卷，還需要整個(gè)行業(yè)共同努力，做大量微創(chuàng)新。
