今日，科濟藥業(yè)宣布，在近期正在舉辦的2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO 2021）上，將公布其自主研發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自體CAR-T候選產(chǎn)品CT041治療實體瘤的一項臨床研究進展。據(jù)悉，本次進行口頭報告的專家是來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團隊的齊長松博士。一直以來CAR-T療法在治療實體瘤方面尚未表現(xiàn)出顯著療效，目前全球也仍然沒有任何獲批治療實體瘤的CAR-T療法。而此次CT041治療實體瘤的研究數(shù)據(jù)公布，是這一領(lǐng)域的最新進展之一。根據(jù)ESMO官網(wǎng)公布的摘要，研究結(jié)果顯示，與歷史數(shù)據(jù)相比，CT041在難治性CLDN18.2陽性消化道腫瘤患者中顯示出良好的安全性和有前景的抗腫瘤活性，特別是在晚期胃癌患者中有較為顯著的療效。CT041是科濟藥業(yè)自主開發(fā)的一款靶向CLDN18.2自體CAR-T候選產(chǎn)品，已在中國和美國獲批進行臨床試驗，開發(fā)用于治療CLDN18.2陽性實體瘤如胃癌/胃食管結(jié)合部癌及胰腺癌。CLDN18.2蛋白在消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、胰腺癌等高表達，被認為是一個有前景的治療靶點。而且，科濟藥業(yè)已成功識別、驗證并報告CLDN18.2可作為實體瘤CAR-T的合理治療靶點。除了在中國的研究者發(fā)起的臨床試驗外，科濟藥業(yè)還在中國啟動了CT041針對晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌/胃食管結(jié)合部癌和胰腺癌的1b/2期臨床試驗，并在美國啟動了針對晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌或胰腺癌的1b期臨床試驗。目前，科濟藥業(yè)已向中國國家藥監(jiān)局申請啟動關(guān)鍵2期臨床試驗，并計劃于2022年在美國進行關(guān)鍵2期臨床試驗。早前，CT041曾獲得美國FDA授予的治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌的孤兒藥資格，以及歐洲EMA授予治療胃癌的孤兒藥資格。據(jù)悉，在臨床前以及由研究者發(fā)起的前期研究中，CT041已經(jīng)獲得令人鼓舞的研究結(jié)果。而此次公布的1期臨床試驗，旨在CLDN18.2陽性消化系統(tǒng)腫瘤患者中評估制造過程改良的CT041的安全性和有效性。截至2021年4月8日，共37例消化系統(tǒng)腫瘤患者接受CT041輸注，并在首次輸注后完成至少12周隨訪，包括28例胃癌患者、5例胰腺導(dǎo)管腺癌患者和4例其他類型的實體瘤患者。2.5×108，3.75×108，5×108劑量細胞治療分別給予28例、6例和3例患者。
數(shù)據(jù)顯示，所有患者和胃癌患者的總體客觀緩解率（ORR）分別為48.6%和57.1% 。在既往至少2線治療失敗、接受2.5×108CAR-T細胞治療的18例胃癌患者中（44%的患者既往接受過抗PD-1/L1單抗治療），總體ORR為61.1%(11/18)，中位無進展生存期（mPFS）為5.4個月，中位總生存期（mOS）為9.5個月。在安全性上，中位隨訪時間為7.6個月時，所有患者均發(fā)生≥3級血液學(xué)毒性。未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)的神經(jīng)毒性、治療相關(guān)死亡和3級或以上細胞因子釋放綜合征。
總結(jié)來說，CT041在難治性CLDN18.2陽性消化系統(tǒng)腫瘤患者中顯示出可接受的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。在既往至少2線治療失敗的胃癌患者中，與歷史數(shù)據(jù)相比，CT041療效顯著提高。
▲科濟藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官李宗海博士
藥明康德內(nèi)容團隊：能否請您介紹下，科濟團隊選擇開發(fā)靶向Claudin18.2的CAR-T產(chǎn)品的科學(xué)背景是什么？李宗海博士：對于CAR-T細胞產(chǎn)品，合理的靶點選擇非常重要。只有選擇合適的靶點，才能保證CAR-T產(chǎn)品的療效和安全性。科濟藥業(yè)團隊在靶點研究上做了很多的科研工作，在全球范圍內(nèi)率先成功識別并選擇Claudin18.2作為CAR-T治療的合理靶點，也是基于我們對于這個靶點的深度研究和認識。該靶點在70%~80%的胃癌患者及約60%的胰腺癌患者的癌組織普遍表達，在正常組織中只在胃上皮細胞表達，而胃的干細胞不表達，因此可以保障CAR-T細胞在殺傷腫瘤的同時并較有效地減免中靶脫瘤毒性。與此同時，之所以選擇開發(fā)靶向Claudin18.2的CAR-T產(chǎn)品，也是因為胃癌和胰腺癌發(fā)病率高、治療難度相對更大，治療手段也相對有限，存在巨大的未被滿足的醫(yī)療需求。藥明康德內(nèi)容團隊：您如何看待CT041此項試驗結(jié)果的臨床意義？與現(xiàn)有療法相比，它有哪些優(yōu)勢？李宗海博士：CT041在難治性Claudin18.2陽性消化系統(tǒng)腫瘤患者中顯示出了良好的安全性，并在胃癌患者中體現(xiàn)了有前景的療效。在既往至少2線治療失敗、接受2.5×108CAR-T細胞治療的胃癌患者中，總客觀緩解率為61.1%。相比于胃癌末線患者的其他治療藥物，CT041在客觀緩解率上已經(jīng)取得了質(zhì)的飛躍——因為胃癌至少2線治療失敗的患者，化療藥物的有效率僅為4%~8%，抗PD-1單抗的有效率也僅在11%左右?？紤]到CT041所治療的患者中已經(jīng)有超過40%經(jīng)歷了抗PD-(L)1抗體治療，能取得這樣的療效更表明CT041有可能成為晚期胃癌患者新的治療手段。我們也有理由相信，與現(xiàn)有的傳統(tǒng)療法相比，CAR-T細胞療法是有望給實體瘤治療格局帶來革命性變化。藥明康德內(nèi)容團隊：CAR-T產(chǎn)品治療實體瘤一直是行業(yè)難點，請問CT041的開發(fā)，在技術(shù)上主要解決了哪些問題？李宗海博士：實體瘤的CAR-T治療，最大的挑戰(zhàn)就是實體瘤的惡性腫瘤微環(huán)境。針對實體瘤，CAR-T細胞不僅需要突破實體瘤的城墻，進入實體瘤組織后，還需要在惡劣的實體瘤微環(huán)境中打巷戰(zhàn)，其難度可想而知。對于CT041，我們除了對于靶點的這個創(chuàng)新外，我們還率先提出了一種創(chuàng)新的預(yù)處理方案（FNC）。在血液瘤中，人們常常會用FC（氟達拉濱和環(huán)磷酰胺）組合，來清除淋巴細胞，增強CAR-T的植入。為了解決實體瘤的問題，我們又在FC基礎(chǔ)上加上了白蛋白紫杉醇，形成了FNC組合，來幫助CAR-T細胞更好的浸潤到腫瘤組織。
藥明康德內(nèi)容團隊：您如何看待CAR-T產(chǎn)品治療實體瘤的未來潛力和發(fā)展趨勢？
李宗海博士：從CT041在晚期胃癌中的數(shù)據(jù)來看，CAR-T的確是有可能在實體腫瘤中取得突破性療效。我們認為目前所看到的數(shù)據(jù)，只是CAR-T在實體腫瘤的一個新起點，未來還有很大的發(fā)展空間。這是基于其科學(xué)屬性的判斷。有別于傳統(tǒng)藥物，CAR-T是活的藥物，它有基因表達調(diào)控等一般生物技術(shù)藥物不具備的屬性。它的改造空間應(yīng)該要遠遠超過現(xiàn)有的一些生物技術(shù)藥物。它可以把我們能想到的一些重要的生物技術(shù)集成到一塊，比如合成生物學(xué)、基因表達調(diào)控、抗體技術(shù)等等。另外，T細胞本身也是一個很大的運輸工具，可以運載各種治療性蛋白。現(xiàn)在很多生物技術(shù)藥物碰到的一些問題如缺乏合適靶點，CAR-T有可能通過技術(shù)集成創(chuàng)新來解決。所以，我們認為根據(jù)實體瘤的難點，對CAR-T進行合理的改造，將會有更好的安全性和有效性，將會有更多的實體瘤得到突破。
總而言之，CAR-T治療實體瘤的發(fā)展方向主要有以下四方面：1）讓CAR-T有效地浸潤到腫瘤中并且持續(xù)發(fā)揮功能；2）提高安全性，主要是有效控制CRS及在腫瘤脫靶毒副作用（on-target off-tumor toxicities）；3)藥物可及性，開發(fā)同種異體的CAR-T技術(shù)，把生產(chǎn)成本大幅度降下來；4）靶點可用性，通過技術(shù)創(chuàng)新讓一些難成藥靶點變成可成藥靶點。我們認為，如果能在以上四個方面技術(shù)都有大突破的話，那么CAR-T將給實體瘤治療格局帶來革命性的變化。
