2021年最新全球癌癥數(shù)據(jù)指出，實體瘤約占癌癥的90%，但ClinicalTrials.gov提供的數(shù)據(jù)顯示，與前幾年類似，細(xì)胞療法大多數(shù)試驗都集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，針對實體瘤的試驗占40%，其中大多數(shù)處于早期階段。這反映了實體瘤仍然是細(xì)胞免疫治療的難點。
不過，在利用細(xì)胞療法攻克實體瘤的道路上，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界不斷克服困難，最近一些早期臨床數(shù)據(jù)也顯示出希望。未來，占比90%的實體瘤無疑將成為各大細(xì)胞免疫療法抗癌主戰(zhàn)場。
部分實體瘤細(xì)胞療法結(jié)果
來源：Nature reviews drug discovery中國和美國在細(xì)胞療法領(lǐng)域可以說是齊頭并進(jìn)，主導(dǎo)著細(xì)胞療法的發(fā)展。上周，4天國內(nèi)有3家布局實體瘤的細(xì)胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對實體瘤的有力武器。相比于在血液瘤治療上成績斐然的CAR-T,針對實體腫瘤，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為能夠特異性識別腫瘤抗原的TCR-T細(xì)胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精準(zhǔn)、有效的為患者提供TCR-T細(xì)胞治療藥物是困擾行業(yè)發(fā)展的一大痛點。10月14日，專注于實體瘤TCR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成億元規(guī)模A輪融資。本輪融資由泰福資本領(lǐng)投，國藥資本跟投，所得資金將主要用于TCR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)、工藝開發(fā)以及GMP生產(chǎn)車間的建設(shè)。新景智源創(chuàng)始人兼CEO彭松明博士曾于2016年在加州理工學(xué)院工作期間，首次從腫瘤病人血液樣本中直接分離出能夠識別病人腫瘤的T細(xì)胞，并作為科學(xué)創(chuàng)始人之一參與創(chuàng)辦了腫瘤新抗原細(xì)胞治療公司PACT Pharma，領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊開展個性化免疫治療產(chǎn)品研發(fā)、IND申報與I期臨床工作。依托創(chuàng)始團(tuán)隊的豐富經(jīng)驗，新景智源希望通過自主研發(fā)的高通量抗原-抗原受體篩選技術(shù)，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對關(guān)系數(shù)據(jù)庫（Paired Antigen-TCR library）?；诖藬?shù)據(jù)庫，新景智源能夠快速挑選出準(zhǔn)確識別實體瘤的抗原受體（TCR），對腫瘤患者的T細(xì)胞進(jìn)行編輯、擴(kuò)增和功能鑒定，回輸高特異性識別患者腫瘤表面抗原的T細(xì)胞。據(jù)悉，圍繞中國人群高表達(dá)的HLA亞型，公司在過去一年里完成對上百個pMHC-TCR pairs的驗證，并在過程中建立起從發(fā)現(xiàn)到驗證的高通量計算和實驗平臺。百圖生科CEO劉維表示：“作為投資人和戰(zhàn)略合作伙伴，我們期待給公司帶來更多的臨床資源和計算資源，爭取和公司一起建成世界上最大的T細(xì)胞抗原-抗原受體數(shù)據(jù)庫，提高當(dāng)前TCR-T AI design的準(zhǔn)確性，將實體瘤TCR-T藥物發(fā)現(xiàn)的‘大海撈針’變成‘按圖索驥’。”CAR-T和TCR-T占據(jù)癌癥領(lǐng)域細(xì)胞免疫治療的半壁江山。然而前者對實體瘤療效有限，后者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術(shù)優(yōu)勢的新技術(shù)——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應(yīng)運(yùn)而生。STAR-T由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團(tuán)隊開發(fā)，該技術(shù)比傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的腫瘤浸潤性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號傳導(dǎo)所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實體瘤提供臨床益處。來源：華夏英泰官網(wǎng)（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特異性，在無抗原的條件下，STAR不會觸發(fā)強(qiáng)直信號傳導(dǎo)（tonic signaling，抗原非依賴性信號傳導(dǎo)，是導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的常見原因）。因此，STAR-T在體內(nèi)具有更好的持續(xù)性。10月11日，由林欣教授創(chuàng)立的華夏英泰宣布完成超2億元人民幣的B輪融資。本輪融資由華創(chuàng)資本領(lǐng)投，所得資金將用于公司雙靶點血液瘤STAR-T項目的臨床試驗推進(jìn)、實體瘤STAR-T管線的開發(fā)和臨床研究開展，以及產(chǎn)業(yè)化建設(shè)等。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授、華夏英泰創(chuàng)始人（來源：華夏英泰官網(wǎng)）成立于2018年3月的華夏英泰是一家聚焦細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，從亟待滿足的醫(yī)療需求出發(fā)，針對多種疾病的產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)。公司擁有兩大獨(dú)有技術(shù)平臺STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工藝開發(fā)及質(zhì)量控制的產(chǎn)業(yè)化平臺。華創(chuàng)資本合伙人熊偉銘表示：“我們非常認(rèn)可華夏英泰STAR-T和enTCR-T兩大自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺，STAR的結(jié)構(gòu)最大程度地保留了T細(xì)胞受體的天然結(jié)構(gòu)，在實體瘤治療上展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，且具有天然雙靶點的優(yōu)勢，將開啟T細(xì)胞免疫治療的新時代；enTCR-T突破了常規(guī)TCR-T特定功能性序列的獲取等難題，實現(xiàn)TCR-T細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化……華創(chuàng)資本非常榮幸此輪加入華夏英泰，與公司一起基于技術(shù)平臺和IP優(yōu)勢，打造“新一代”全球化創(chuàng)新細(xì)胞治療藥物，造福患者，探索中國創(chuàng)新藥的全球化之路?！?/span>腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和大量擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，相比于CAR-T細(xì)胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點。TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。目前TIL療法已在全球開展針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種實體瘤的臨床試驗。值得關(guān)注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關(guān)于TIL療法的研究顯示，對于PD-1治療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在使用TIL療法后，部分獲得了長期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，并且持續(xù)緩解一年半以上。據(jù)動脈網(wǎng)10月11日報道，致力于TIL療法開發(fā)的勁風(fēng)生物已完成千萬美元 A 輪融資。本輪融資由道彤投資領(lǐng)投，所得資金將用于推動其產(chǎn)品管線進(jìn)入 IND 階段以及開展 I 期臨床試驗。勁風(fēng)生物于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細(xì)胞療法進(jìn)行無縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應(yīng)用，治療治愈實體腫瘤患者，提升患者生命質(zhì)量。勁風(fēng)生物創(chuàng)始人&CEO于福利博士（來源：動脈網(wǎng)）成立之初，勁風(fēng)生物就得到了該行業(yè)領(lǐng)域的知名專家——美國科學(xué)院院士，貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系系主任Brendan Lee 教授的認(rèn)可。他也是勁風(fēng)生物的天使投資人兼科學(xué)顧問。該公司其他知名科學(xué)顧問還包括貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞治療系主任Helen Heslop教授、醫(yī)學(xué)專家陸舜教授。于福利博士表示：“21世紀(jì)，無論是在個體患者層面還是社會層面，應(yīng)對、攻克癌癥的命題十分緊迫。勁風(fēng)生物核心團(tuán)隊正集中精力、全力以赴地開發(fā)針對實體腫瘤的高效細(xì)胞療法。我們希望通過將‘bench’（實驗室研究）與‘bedside’（臨床實踐）進(jìn)行最快結(jié)合，快速從技術(shù)開發(fā)和POC（Proof ofConcept）轉(zhuǎn)向臨床研究，不斷迭代公司技術(shù)以提高產(chǎn)品的臨床有效性?！?/span>勁風(fēng)生物計劃在2022年初將其部分產(chǎn)品管線推進(jìn)臨床，爭取在年底落成占地幾千平米GMP車間的建設(shè)并加速團(tuán)隊的擴(kuò)建。攻克實體瘤，細(xì)胞療法勢在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細(xì)胞療法在實體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長”該領(lǐng)域的CAR-T療法，也在科學(xué)家們的不懈探索下逐漸克服技術(shù)壁壘，向?qū)嶓w瘤戰(zhàn)場邁進(jìn)。期待未來細(xì)胞療法能為實體瘤患者帶來更多福音。
參考資料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首發(fā)| 新景智源完成億元規(guī)模A輪融資，專注實體瘤領(lǐng)域TCR-T免疫細(xì)胞治療（來源：醫(yī)藥魔方）
3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開發(fā)創(chuàng)新型細(xì)胞治療藥物，針對晚期癌癥患者臨床需求（來源：醫(yī)藥魔方）
4#【首發(fā)】TIL療法公司勁風(fēng)生物宣布完成千萬美元A輪融資，道彤投資領(lǐng)投（來源：動脈網(wǎng)）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)
