近年來批準(zhǔn)的新藥臨床試驗中，腫瘤項目高居榜首，加上《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確要提高腫瘤患者5年生存率，腫瘤藥物一直是近幾年的研發(fā)熱點，新興創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)。國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)7月2日發(fā)布通知，就《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見（以下簡稱“意見征求稿“），為期1個月。該意見征求稿一出臺即引起了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。
在指導(dǎo)原則的征求意見稿發(fā)布后兩個月，國家衛(wèi)生健康委員會于9月份又出臺了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》［國衛(wèi)醫(yī)函(2020)487號］和《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等文件，進一步規(guī)范了抗腫瘤藥物的合理使用和規(guī)范管理。
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在意見征求稿中明確提出了以下原則：
新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)， 當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對照時， 即使臨床試驗達到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)， 也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要， 或無法證明該藥物對患者的價值。
以患者為核心的抗腫瘤藥物研發(fā)的理念，不僅僅體現(xiàn)在對患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學(xué)的完善，而是從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗，都應(yīng)貫徹以臨床需求為導(dǎo)向的理念，開展以患者為核心的藥物研發(fā)，從而實現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價值——解決臨床需求，實現(xiàn)患者獲益的最大化。
換句話說，新藥申報臨床實驗光打贏安慰劑或者傳統(tǒng)療法是不行的，必須要和現(xiàn)有的最佳支持治療(Best Support Care，BSC)對比，唯有實力碾壓現(xiàn)任才有可能成功上位。
僅僅28頁的意見征求稿，卻一石激起千層浪，最直觀的反應(yīng)是多家頭部創(chuàng)新藥企股價集體跳水，繼而下游外包服務(wù)商CRO企業(yè)股價連鎖下跌。然而新指導(dǎo)原則并不是完全利空，在這場精彩程度不輸宮斗大劇的明爭暗斗中，同為創(chuàng)新藥的Me too， Me better和First in class卻顯現(xiàn)出云泥之別。
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簡單來說，Me too指的是你有我有全都有的，靶點、適應(yīng)癥、功效和結(jié)構(gòu)差別微乎其微，類似微整形和微調(diào)，加幾個功能基團修飾一下，完美替代了原研藥，并可以取得自主知識產(chǎn)權(quán)， 規(guī)避專利限制。
Me too可以看作是原研藥的“平替”，因此也被稱為派生藥。Me too藥受指導(dǎo)原則沖擊最大，因為他們將不能在臨床試驗中專揀安慰劑這些軟柿子捏，而要BSC同臺競技，很難因潛在的微弱優(yōu)勢而獲批。Me too這種偽創(chuàng)新藥在指導(dǎo)原則下原形畢露，發(fā)展前景暗淡，或?qū)⒅饾u被市場淘汰。
Me better從字面上看便高了一個層次，不僅你有的我都有，還得更好，盡管結(jié)構(gòu)類似且機制雷同，但綜合實力更上一層樓，因此也被稱為改良藥。Me better藥比Me too藥更加契合新指導(dǎo)原則的精神，同時也避免了產(chǎn)品同質(zhì)化，以及臨床資源和審批資源的浪費。然而，想做到better必然需要更強大的研產(chǎn)能力，以提供更具針對性的治療， 例如降低了不良反應(yīng)，增加了對東亞人種的臨床療效等等，以及不可或缺的市場價格優(yōu)勢。
不可忽視的是，伴隨著醫(yī)保談判和藥品價格競爭的逐漸白熱化，Me better也面臨著更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。由于過去我國新藥審批的特性，原研/創(chuàng)新藥在中國上市平均要比歐美晚5-8年，而這個時間差往往就是Me better藥的紅利窗口。但隨著前幾年藥品注冊監(jiān)管的改變，原研/創(chuàng)新藥逐漸在中國同步上市后，科研和技術(shù)水平如果跟不上，很難在激烈的市場競爭中站穩(wěn)腳跟。
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最后也是最高級的，F(xiàn)irst in class，顧名思義是全新結(jié)構(gòu)的真正創(chuàng)新藥，藥理作用，靶點機制，臨床效果都要與現(xiàn)有的藥物有明顯區(qū)別，才能拔得頭籌稱得上first。不再一股腦兒地扎堆熱門靶點，不再蜂擁而上CAR-T和PD-1/L1，厚積薄發(fā)提高自主科研能力逐步形成創(chuàng)新藥物研發(fā)管線，才是未來發(fā)展的重中之重。
從2015年到2021年8月，國家藥監(jiān)局一共批準(zhǔn)上市72個創(chuàng)新藥，其中4種是中美雙報。特別是近兩年，批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥數(shù)量有明顯提升，去年是20個，今年到目前為止已經(jīng)達到25個。盡管如此，F(xiàn)irst in class新藥占比很少，而從治療領(lǐng)域分布來看也還不夠多樣化，大部分仍集中在抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域。
科研實力強勁、資金雄厚的大中型藥企，在First in class藥物推進中占據(jù)一定優(yōu)勢。但隨著科研發(fā)展的國際化，僅憑一家獨大藥企也很難完成高難度的創(chuàng)新藥研發(fā)，在研發(fā)First in class藥物的道路上，促進國際合作強強聯(lián)合，用授權(quán)合作(License in/out)的方式更容易打造風(fēng)靡全球的爆款First in class。
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http://wenhui.whb.cn/zhuzhan/yiliao/20190415/256271.html
綜上所述，意見征求稿的出臺對創(chuàng)新藥以及整個行業(yè)都起到了極大的推波助瀾作用，我國藥企的真正創(chuàng)新時代即將來臨。眾所周知，創(chuàng)新是一個長期過程，周期長投入大風(fēng)險高。由于我國與發(fā)達國家在新藥產(chǎn)業(yè)上存在客觀差距，并不是所有公司在短期內(nèi)都具備創(chuàng)新藥研發(fā)能力，而Me too和Me better藥在過去幾年顯著降低了中國患者的負(fù)擔(dān)，也增加了藥物可獲得性，因此不能完全否定其積極意義。我國創(chuàng)新藥經(jīng)過多年探索已經(jīng)進入飛速發(fā)展時期，傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)積極轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥成果日益顯著，正在一路披荊斬棘開拓一條“原料藥—仿制藥—仿創(chuàng)藥—自主創(chuàng)新藥”的嶄新途徑。不止步于Made in China，而追求Made by China。
道阻且長，行則將至！
