事實上，我們的身體就有一種編輯RNA的巧妙工具：腺苷脫氨酶（ADAR）。這種酶將構成信使RNA（mRNA）的腺苷（A）堿基轉換成肌酐，細胞會將肌酐等同于鳥苷（G）。
RNA編輯現(xiàn)在受到了至少十幾家公司的關注。盡管大多數(shù)這些公司最初的目標是為了治療遺傳性疾病，但許多公司已經在夢想著RNA編輯的更多創(chuàng)造性應用，例如引入突變來破壞蛋白質之間的相互作用。在過去的幾年里，這個領域已經真正開始成熟，其發(fā)展速度令人難以置信。
與DNA標志性的雙鏈螺旋相反，RNA分子通常沒有任何空間結構。但有時 RNA 鏈的一部分會回環(huán)與自身配對，從而形成可被ADAR結合的雙鏈區(qū)域。ADAR 將腺苷轉化為肌苷，科學家稱之為 A-to-I編輯。當以mRNA為模板翻譯蛋白質時，細胞會將肌苷解釋鳥苷，從而使 ADAR作用的最終結果成為A-to-G編輯。有幾種方法可以控制編輯發(fā)生的位置，但普遍的思路是創(chuàng)建一個結合域，將 ADAR 吸引到RNA鏈上的正確位置。
在向導 RNA 中添加人工核苷酸或進行化學修飾可以進一步改進編輯。這一研究領域將受益于40多年來對反義寡核苷酸的研究，反義寡核苷酸是人工合成的單鏈RNA分子，與mRNA結合以抑制蛋白質的合成。
成立于2018年的Shape公司就是以ADAR為基礎，通過導向RNA指導ADAR在精確位置進行A-to-G編輯?？茖W家們估計，A到G的編輯可以修復導致近50%遺傳疾病的突變。
2021年8月，Shape公司和羅氏達成協(xié)議，研發(fā)RNA編輯療法，用于治療多種疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。兩周后，荷蘭生物技術公司ProQRTherapeutics宣布其已經與禮來達成了關于他們的RNA編輯技術的合作關系，以開發(fā)肝臟和神經系統(tǒng)疾病的療法。
大多數(shù)公司，包括ProQR公司和Wave公司，都在計劃像反義寡核苷酸藥物一樣將向導RNA直接注射到眼睛治療視力疾??；靜脈注射治療肝臟疾病，以及注射到脊髓液治療大腦疾病。與CRISPR不同的是，理論上CRISPR會對DNA進行永久性改變，而RNA編輯將只會持續(xù)向導RNA分子留在體內的這段時間，可能是幾周到幾個月的時間。
EdiGene公司和Shape公司計劃使用腺相關病毒載體將一組 DNA指令傳遞到體內，使細胞能夠永久地制造向導 RNA。這將使RNA編輯轉變?yōu)橐环N基因療法。
大多數(shù)公司都計劃首先在遺傳疾病中嘗試它們的 RNA編輯技術。Shape公司已經披露了一份它認為可以用其RNA編輯技術解決的三十多個疾病相關基因的清單。例如通過編輯激酶LRRK2中一個相對常見的突變治療遺傳性帕金森病。
ADARx Pharmaceuticals, Korro Bio 和 Wave公司正在利用RNA 編輯來解決α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥。
Roche 和 Shape 希望使用 RNA 編輯來選擇性地破壞兩種蛋白質之間的相互作用，這是傳統(tǒng)小分子難以做到的。管兩家公司沒有透露具體的研究目標，但可能專注于研究兩類酶：分泌酶和激酶。激酶通過向蛋白質上的特定氨基酸添加磷酸基團來激活或滅活其他蛋白質。分泌酶在特定位點切割蛋白質以改變其功能。RNA 編輯不是直接針對激酶或分泌酶，而是可以改變酶所作用的蛋白質上的單個氨基酸。例如，γ-分泌酶可切割90 多種蛋白質，其中一種蛋白質與阿爾茨海默病有關。理論上，RNA 編輯可以在不破壞γ-分泌酶的其他功能的情況下去除阿爾茨海默氏癥相關蛋白質上的切割位點。
轉錄因子是一類開啟或關閉基因的蛋白質，小分子藥物也難以靶向轉錄因子。Wave公司使用 RNA 編輯來改變一個關鍵氨基酸，以阻止轉錄因子 Nrf2 與其阻遏因子 Keap1 之間的相互作用。
RNA 編輯還可用于“設計保護性突變”以預防疾病，盡管這不是目前的研究重點。
Vico Therapeutics公司正在開發(fā)針對腦部疾病的 RNA 編輯療法。
目前，研發(fā) RNA 編輯療法的公司都處于臨床前階段。 可能最快會在 2022 年下半年開始臨床試驗。
研究機構科學家的研究表明，向導RNA 通常只會刺激細胞中的低水平編輯。但Wave 公司表示它可以編輯猴子體內50% 的目標 mRNA，但結果尚未在同行評審的期刊上發(fā)表。
編輯效率的改進將在很大程度上依賴于更好的向導 RNA 的研發(fā)。Shape 公司正在采用高通量篩選方法，針對單個腺苷測試 250,000 到 500,000 個具有獨特序列的向導 RNA，以確定能夠進行最有效和最專一編輯的向導 RNA。然后將這些結果反饋到其機器學習程序中，從而設計向導 RNA。
即使該領域解決了 A-to-G 編輯的問題，一些研究人員仍在嘗試擴大基礎編輯的范圍。例如，超過 10% 的遺傳疾病是由突變引起的，其中 mRNA 中錯誤的尿苷堿基使細胞不能表達蛋白質。2011 年，在羅徹斯特大學醫(yī)學中心，Yi-Tao Yu 發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以將那些錯誤的尿苷轉化為一種假尿苷，從而恢復蛋白質的生成。該方法使用向導 RNA來指導假尿苷合酶的酶在特定位點進行編輯。
盡管Yu的工作首次發(fā)表在十于年前，但最近很多人對他的技術產生了濃厚的興趣，并有四家風險投資公司與他取得了聯(lián)系。COVID-19 疫苗激發(fā)了人們對該技術的興趣。由于 mRNA 疫苗的成功，RNA 編輯也正在變得炙手可熱。
參考資料：https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/RNA-editing-race-intensifies-Big/99/i39
