數(shù)月前的First in class VS Fast follow之爭(zhēng)，近日儼然已經(jīng)偃旗息鼓，然而這并不意味著中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)對(duì)前行方向的集體迷茫就此消失，只是換做其他新熱點(diǎn)后繼續(xù)體現(xiàn)，譬如港股18A IPO連續(xù)破發(fā)，譬如科創(chuàng)板第五條給予License in的壓力。
無(wú)論一級(jí)市場(chǎng)融資如何火爆，都無(wú)法掩蓋行業(yè)當(dāng)下彌漫的焦慮：從PD-1到Claudin 18.2、KRAS G12C、FGFR、CD47，甚至SHP2，新靶點(diǎn)研發(fā)內(nèi)卷愈演愈烈，中國(guó)創(chuàng)新藥下一步，究竟該怎么走呢？
創(chuàng)新藥企在焦慮，背后的資本也不遑多讓。Fast follow毫無(wú)疑問(wèn)越走越窄，難道就此直接轉(zhuǎn)型First in class？看看歐美研發(fā)成功率，馬上又給嚇住。進(jìn)不是，退也不是，停止不前更不可能，莫非在中國(guó)做創(chuàng)新藥真就是一局死棋？
科學(xué)研究中，當(dāng)面對(duì)繁雜問(wèn)題漸入絕境時(shí)，往往會(huì)嘗試溯游而上，重新回歸問(wèn)題本源。許多時(shí)候，常識(shí)視角反而會(huì)顛覆習(xí)慣性認(rèn)知，更好地看清問(wèn)題和求解答案。譬如，雖然我們每天都在談?wù)撃[瘤細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物，然而根據(jù)Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上發(fā)表的經(jīng)典綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，腫瘤細(xì)胞公認(rèn)最本質(zhì)的十大特征，卻沒(méi)有一項(xiàng)是單獨(dú)蛋白maker。是不是感覺(jué)意料之外，卻又情理之中？
借助類似思路，我們不妨回頭想想，創(chuàng)新藥物研發(fā)的本質(zhì)是什么。
疾病導(dǎo)向，還是分子導(dǎo)向？
筆者以為，當(dāng)下中國(guó)創(chuàng)新藥扎堆內(nèi)卷等諸多怪相，很大程度源自于行業(yè)諸多參與者的根本動(dòng)機(jī)出現(xiàn)了偏差：本質(zhì)應(yīng)該是疾病導(dǎo)向的藥物研發(fā)，多年來(lái)在中國(guó)被異化成為了分子導(dǎo)向。
何謂分子導(dǎo)向？就是抉擇研發(fā)方向的標(biāo)準(zhǔn)是能否做出針對(duì)某靶點(diǎn)的某種分子，準(zhǔn)確地說(shuō)風(fēng)口上的某種分子。臨床是否有價(jià)值不重要，患者是否獲益不重要，市場(chǎng)是否有前景不重要，甚至能否如期獲批都未必重要。唯有這類分子、這個(gè)靶點(diǎn)、這個(gè)技術(shù)在不在風(fēng)口，或者可以預(yù)見(jiàn)的時(shí)間內(nèi)會(huì)不會(huì)上風(fēng)口才重要。
何謂疾病導(dǎo)向？判斷研發(fā)有價(jià)值與否的標(biāo)準(zhǔn)，是能否為某種疾病的治療提供解決方案，使患者獲益。不管大分子、小分子、FIC、Fast follow、聯(lián)用、老藥新用等等，就看能否解決未滿足臨床需求，抓住老鼠的就是好貓。
顯然，疾病導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，是患者和臨床醫(yī)生的訴求，甚至也是政府監(jiān)管部門的訴求。君不見(jiàn)，F(xiàn)DA和NMPA分別現(xiàn)行的四條加速審評(píng)通道，標(biāo)準(zhǔn)描述都是疾病和臨床需求的特征，從來(lái)沒(méi)說(shuō)哪類分子或哪個(gè)靶點(diǎn)應(yīng)該就被加速審評(píng)。
相較而言，分子導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，卻是當(dāng)下諸多中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，以及背后絕大多數(shù)資本的訴求。分子導(dǎo)向和疾病導(dǎo)向并不是非此即彼，這兩者確實(shí)也有相當(dāng)程度overlap，尤其回溯前十余年創(chuàng)新藥的研發(fā)歷程。可是，如果視角轉(zhuǎn)到面向未來(lái)中長(zhǎng)期的戰(zhàn)略抉擇，兩種導(dǎo)向正在日益分道揚(yáng)鑣：需求端對(duì)疾病導(dǎo)向的需求正在快速增加，可供給端依舊還是分子主導(dǎo)。
看清這樣的差異，就不難理解為何國(guó)內(nèi)Fast follow內(nèi)卷到如今程度。
過(guò)去十余年中，相當(dāng)多的中國(guó)創(chuàng)新藥公司介紹項(xiàng)目，大抵是這般情形：“我們選擇這個(gè)靶點(diǎn)，某MNC已上市（現(xiàn)在會(huì)說(shuō)人家在Phase II/III數(shù)據(jù)很好），我們重新設(shè)計(jì)化合物結(jié)構(gòu)/篩選抗體，你看我分子的Potency/DMPK/Safety，數(shù)據(jù)顯然更優(yōu)，而且在國(guó)內(nèi)企業(yè)大概進(jìn)度第1/2/3名，我是me better”。聽(tīng)起來(lái)，也沒(méi)多大毛病？
可再往深了問(wèn)，原研為什么選這個(gè)靶點(diǎn)，MOA是什么，做了哪些模型，最適合哪些癌種，有哪些問(wèn)題沒(méi)解決，有哪些新進(jìn)展，臨床定位和風(fēng)險(xiǎn)是什么，如何差異化競(jìng)爭(zhēng)，等等這些，大咖們的回答底氣立刻就沒(méi)剛才那么足了。畢竟原研可能做40個(gè)PDX模型，we-better們不知道有沒(méi)有做足4個(gè)CDX。
當(dāng)然，多數(shù)投資人沒(méi)有這么專業(yè)，錢也就拿到了，分子也就推了，然后上臨床了，然后和一大波臨床醫(yī)生無(wú)法分辨的me better開(kāi)始搶病人。如今機(jī)會(huì)更好，或許藥還沒(méi)上市，公司倒先咬著牙也上市，然后開(kāi)始破發(fā)。
類似的故事從小分子講到大分子，講到C-ART，未來(lái)不排除還會(huì)講到ADC、各種RNA、基因治療，林林總總。誠(chéng)所謂秦人不暇自哀，而后人哀之 ，后人哀之而不鑒之，亦使后人而復(fù)哀后人也。
疾病是目的，分子是手段
分子導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)模式顯然越走越窄，唯有轉(zhuǎn)型疾病導(dǎo)向，方是未來(lái)出路。
事實(shí)上，在歐美成熟的產(chǎn)業(yè)格局中，絕大多數(shù)時(shí)候，評(píng)判生物技術(shù)公司價(jià)值幾何，一定是從需求端，而非藥物類型。典型例子莫過(guò)于去年伊始，mRNA賽道一飛沖天。是因?yàn)閙RNA藥物技術(shù)瞬間重大突破嗎？非也，更多還是疫情爆發(fā)疊加歐美傳統(tǒng)類型疫苗產(chǎn)業(yè)薄弱，使mRNA疫苗幾乎成為最受期待的解決方案，背后邏輯仍是疾病需求導(dǎo)向。
至于在中國(guó)，mRNA賽道爆發(fā)的邏輯則基本是“你看Moderna的估值和mRNA疫苗在歐美的熱度，我能做出這樣的東西”，這依然是分子導(dǎo)向。
分子導(dǎo)向簡(jiǎn)單易上手，尤其是在中國(guó)已具備完善醫(yī)藥工業(yè)體系的今天，但問(wèn)題是天花板有限：歐美工業(yè)蹚出的成熟路徑就那么多，誰(shuí)都能上。
疾病導(dǎo)向以未滿足臨床需求為目標(biāo)，是真正的星辰大海，空間廣闊，只是沒(méi)有成熟路徑，要逢山開(kāi)路，遇水架橋，真正找出創(chuàng)新的解決方案。在此過(guò)程中可能有新分子實(shí)體出現(xiàn)，也可能沒(méi)有。因?yàn)榉肿又皇鞘侄?，解決疾病才是目的。
疾病導(dǎo)向的研發(fā)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型自然是艱辛的。中國(guó)創(chuàng)新藥近年來(lái)雖已在加速追趕歐美，但整體仍有落差。加之醫(yī)療基礎(chǔ)、支付環(huán)境等諸多差異，等全盤(pán)照搬歐美模式到中國(guó)是不現(xiàn)實(shí)的。盡管如此，并不妨礙在我們某些策略上借鑒歐美企業(yè)的成熟做法，從中尋找創(chuàng)新機(jī)會(huì)。具體而言，不妨考慮從加強(qiáng)對(duì)致病機(jī)制、患者特征和藥物機(jī)理三方面的研究開(kāi)始。
加強(qiáng)致病機(jī)制研究
針對(duì)疾病致病的分子機(jī)制，基于最新涌現(xiàn)基礎(chǔ)研究成果，通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略，為未滿足臨床需求尋找和驗(yàn)證全新解決方案。
我們正處于當(dāng)下生物學(xué)基礎(chǔ)研究爆炸的時(shí)代，新機(jī)制發(fā)現(xiàn)和技術(shù)手段層出不窮。不過(guò)這些源自于學(xué)術(shù)界基礎(chǔ)研究成果，相對(duì)未解決臨床需求尚有一定距離，這些都需要工業(yè)界通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化，包括但不限于：
對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表結(jié)論的可靠性進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證和確認(rèn)；
通過(guò)更接近疾病狀態(tài)以及被臨床認(rèn)可的模型（諸如病人樣本、PDX、大動(dòng)物等）驗(yàn)證；
結(jié)合臨床意見(jiàn)，對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥（諸如癌種、階段等）或敏感人群更細(xì)致探索；
對(duì)候選分子進(jìn)行成藥性、劑量、開(kāi)發(fā)路線等多方面優(yōu)化
對(duì)聯(lián)用、序貫等常用的臨床治療方案進(jìn)行更廣泛探索。
通過(guò)這些，工業(yè)界能夠基于學(xué)術(shù)界最新發(fā)現(xiàn)前進(jìn)一步，增加對(duì)致病機(jī)制認(rèn)知和數(shù)據(jù)積累，在此基礎(chǔ)上尋找創(chuàng)更新的解決方案。循此路徑開(kāi)展的后期臨床研究，也將是有的放矢，風(fēng)險(xiǎn)可控程度和臨床成功率都能顯著提升。
靶向PCSK9藥物研發(fā)可作為經(jīng)典案例。學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥PCSK9 gain of function以及LDL膽固醇濃度、冠心病低發(fā)病率人群PCSK9 loss of function現(xiàn)象，隨后進(jìn)行PCSK 9功能臨床前動(dòng)物模型驗(yàn)證，工業(yè)界由此開(kāi)發(fā)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)單抗候選藥物，推向臨床，并在2015年獲批上市。
國(guó)內(nèi)的情形是，相對(duì)基礎(chǔ)科研和臨床研究而言，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可能多年來(lái)是進(jìn)步最慢的短板。好在近兩年，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界也加速發(fā)力，創(chuàng)新成果開(kāi)始涌現(xiàn)。
學(xué)術(shù)界方面，基礎(chǔ)科研和臨床研究合作正在不斷加深。2020年報(bào)道，協(xié)和醫(yī)院眼科睢瑞芳團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物所李偉團(tuán)隊(duì)合作，在全球首度通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)成功構(gòu)建結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）小鼠模型并進(jìn)行基因治療驗(yàn)證。據(jù)了解，基于相關(guān)成果的基因治療藥物開(kāi)發(fā)也已在公司主體中開(kāi)始推進(jìn)。
工業(yè)界對(duì)致病機(jī)制的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重視程度也在加深。由先后任職MSD中國(guó)臨床研究副總裁及Roche上海創(chuàng)新中心主管的王在琪博士創(chuàng)立的應(yīng)世生物，以腫瘤耐藥的創(chuàng)新治療為方向，諸多管線布局和開(kāi)發(fā)策略均是基于最新學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)，并開(kāi)展諸多內(nèi)部自主和外部合作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究探索，積累了對(duì)目標(biāo)癌種耐藥生物學(xué)機(jī)制的獨(dú)特理解，由此確立真正自主創(chuàng)新的治療策略。據(jù)公司8月公告，旗下FAK抑制劑治療鉑耐藥卵巢癌，基于前期優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，已獲FDA快速通道認(rèn)定，未來(lái)或有望成為中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的標(biāo)志性案例。
此外，國(guó)內(nèi)某些開(kāi)發(fā)自體免疫病新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥公司，也開(kāi)始在臨床前研究過(guò)程中就積極嘗試與臨床醫(yī)生合作，基于患者組織樣本，尋找某些目標(biāo)靶點(diǎn)高表達(dá)、且與國(guó)外臨床不同的自體免疫疾病適應(yīng)癥，進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和探索開(kāi)發(fā)，這都是很好的開(kāi)始。
加強(qiáng)對(duì)患者特征研究
相較20年前甚至10年前，如今大量新興的生物學(xué)分析手段，諸如基因組突變、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組甚至更新的單細(xì)胞組學(xué)、表觀遺傳等諸多特征，以及相應(yīng)的大數(shù)據(jù)分析手段，使我們擁有能夠獲取超過(guò)既往單純生化、影像、病例之外的更多患者信息數(shù)據(jù)。這些我們能夠?qū)颊哌M(jìn)行更精準(zhǔn)的分析和區(qū)別定位，尋找當(dāng)前在研/上市藥物中最合適的方案，真正做到“對(duì)癥下藥”。
這樣的路徑已為工業(yè)界帶來(lái)不少成功先例。譬如通過(guò)探尋黑色素瘤患者和結(jié)直腸癌患者使用BRAF-V600E抑制劑預(yù)后的顯著差異，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞暴露于BRAF抑制劑時(shí)，EGFR信號(hào)通路被異常激活，由此判斷這可能是結(jié)直腸癌患者對(duì)BRAF-V600E抑制劑不敏感的重要原因，并由此催生了諸多BRAF/EGFR抑制劑組合（或增加MEK抑制劑）聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。在這其中， BRAFTOVI三聯(lián)體組合（BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔單抗）方案臨床效果顯著，與對(duì)照組相比死亡率降低了48％，并最終催生了Pfizer 114億美元收購(gòu)Array的大手筆交易。
中國(guó)的某些創(chuàng)新藥項(xiàng)目，也開(kāi)始逐漸在臨床方案設(shè)計(jì)中，加強(qiáng)對(duì)患者特征研究，嘗試從類似靶點(diǎn)和分子設(shè)計(jì)的藥物中獲得差異化的定位和優(yōu)勢(shì)證據(jù)，譬如沈琳教授近期在會(huì)議上報(bào)道榮昌生物抗RC-48（HER2 ADC）的胃癌PhaseI研究。該研究將所有HER2免疫組化陽(yáng)性（包括1+、2+、3+不同強(qiáng)度，F(xiàn)ISH陽(yáng)性和陰性）病人均有入組，并進(jìn)一步證實(shí)HER2 2+、FISH陰性的病人獲益跟HER23+病人完全類似?；诖私Y(jié)果，RC-48目標(biāo)患者人群增加了將近40%，并簡(jiǎn)化了檢測(cè)流程，使篩查的可行性明顯增加。
類似策略的還有8月份港股18A交表的南京藥捷安康。其聆訊資料顯示，公司將其重磅產(chǎn)品TT-00420與基因組分析平臺(tái)Foundation Medicine簽訂協(xié)議。Foundation將為該項(xiàng)目提供高級(jí)基因組分子、數(shù)據(jù)庫(kù)查詢、臨床基因組注冊(cè)及其他活動(dòng)。
尤其值得欣慰的是，一批本土新興的小型生物技術(shù)公司，在諸多前沿分析和研究領(lǐng)域，包括單細(xì)胞測(cè)序（百奧智匯、新格元）、蛋白質(zhì)組（景杰）、磷酸化組學(xué)（嘉華藥銳）、冷凍電鏡（水木清華）、轉(zhuǎn)基因小鼠（百奧賽圖、集萃藥康、南模）、PDX（立迪、艾德摩）、類器官（科途）、生物標(biāo)志物（邁杰）等，也包括醫(yī)藥魔方這樣的行業(yè)數(shù)據(jù)平臺(tái)，均開(kāi)始不斷為中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)和臨床&轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供更多豐富且高效的技術(shù)解決方案，使得國(guó)內(nèi)針對(duì)患者特征研究不必再單純依賴于國(guó)外企業(yè)。這些研究活動(dòng)均有望在未來(lái)進(jìn)一步夯實(shí)中國(guó)創(chuàng)新藥研究的土壤。
加強(qiáng)藥物機(jī)理研究
除針對(duì)致病機(jī)制和患者特征外，對(duì)藥物機(jī)理特質(zhì)的深入研究，亦可以拓展對(duì)現(xiàn)有藥物全新的適應(yīng)癥和應(yīng)用場(chǎng)景，同樣可能成為創(chuàng)新的源泉，譬如既往熟知的沙利度胺、西地那非、阿司匹林等經(jīng)典藥物的適應(yīng)癥拓展。
近年來(lái)，基于對(duì)已獲批藥物機(jī)理的深入研究，包括腫瘤藥物Rituximab治療關(guān)節(jié)炎、 骨質(zhì)疏松藥物Raloxifene治療乳腺癌等諸多嘗試，均是不斷拓展藥物創(chuàng)新的思路。這個(gè)方向是一個(gè)龐大的話題，篇幅有限，在此不再詳細(xì)展開(kāi)，感興趣的朋友推薦閱讀Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇綜述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations。
正本清源：中國(guó)創(chuàng)新藥的導(dǎo)向回歸
十余年來(lái)，分子導(dǎo)向主導(dǎo)了中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)，這也是為何諸多創(chuàng)始人的履歷里，藥化、大分子QA/QC等背景占了多數(shù)。應(yīng)該說(shuō)這也是時(shí)代的需求，畢竟此前中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)體系和歐美相去甚遠(yuǎn)，不要說(shuō)復(fù)刻，縱能山寨MNC的Blockbuster，也是在造福國(guó)內(nèi)患者。
時(shí)至今日，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)體系已然充分接軌國(guó)際。僅本土CRO貨架上，各種成熟靶點(diǎn)的分子琳瑯滿目，做個(gè)新分子比十幾年前做仿制藥都容易。如此這般，此前的“創(chuàng)新”模式勢(shì)必不再能持續(xù)。少數(shù)意識(shí)和能力領(lǐng)先中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，開(kāi)始邁向真正疾病導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，雖然還很有限，但當(dāng)是未來(lái)必須的方向。
疾病導(dǎo)向的藥物研發(fā)，將為創(chuàng)新打開(kāi)廣闊的空間。傳統(tǒng)認(rèn)知的FIC，所謂新靶點(diǎn)+新分子，確是疾病導(dǎo)向創(chuàng)新藥研發(fā)的一部分，但并非全部。一方面，全新的適應(yīng)癥定位、患者群體拓展、聯(lián)合治療、用藥策略、伴隨診斷等等這些，同樣也是創(chuàng)新的重要組成。另一方面，新靶點(diǎn)+新分子只是創(chuàng)新的表象。真正夯實(shí)創(chuàng)新的基礎(chǔ)，在于深入其中，從致病機(jī)制、患者特征、藥物機(jī)理等諸多方面，開(kāi)展基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，積累扎實(shí)而深入的全新認(rèn)知，為后續(xù)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)保駕護(hù)航。
唯有如此，我們的創(chuàng)新藥研發(fā)，才能既避開(kāi)跟風(fēng)扎堆的Fast follow模式，又避開(kāi)過(guò)往某些China Only特色的FIC，真正做到穩(wěn)步前行，對(duì)接未滿足臨床需求，使患者獲益，并最終獲得國(guó)際水準(zhǔn)的創(chuàng)新認(rèn)可。
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