在寒風呼嘯的西伯利亞中，有一只特別的老鼠。它可愛的鼻梁上駕著眼鏡、手拿編織的針和線，專注又富有學問地“編織”著一條雙螺旋DNA。這是俄羅斯細胞學和遺傳學研究所為了紀念那些以科學之名犧牲生命的數(shù)百萬模式動物而造。
模式生物是打開人類基因組寶庫的關鍵鑰匙，是后基因組時代人類基因功能研究和精準治療藥物研發(fā)的剛需。
2021年12月28日，提供基因修飾動物模型及相關技術服務的南模生物（股票代碼：688265）于上交所科創(chuàng)板敲鐘，成為國內第一家上市的模式動物企業(yè)。本次IPO，南模生物公開發(fā)行1949.09萬股，發(fā)行價格為84.62元/股，預計募資16.49億元。
而就在南模生物上市前不久，另一家國內模式動物賽道的龍頭企業(yè)集萃藥康也已經(jīng)過會。模式動物這個高門檻賽道即將迎來一波上市熱潮。讓我們來看看在生物技術蓬勃發(fā)展的浪潮下，模式動物企業(yè)究竟如何在近幾年成功實現(xiàn)國產替代。
南模生物本次IPO，扣除發(fā)行費用后，募集資金將主要用于上海砥石生物科技有限公司生物研發(fā)基地項目、基因修飾模型資源庫建設項目、補充流動資金項目以及用于人源化抗體小鼠模型研發(fā)項目、基于基因修飾動物模型的藥效平臺建設項目。截至目前，南模生物的控股股東為砥石咨詢，實際控制人為費儉、王明俊。費儉博士為同濟大學教授，曾于1988年至2007年間任職于上海生科院及關聯(lián)單位中科院上海細胞生物學研究所、中科院生化細胞所、中科院上海生科院模式生物研究中心。與此同時，費儉博士也于2002年7月至2016年6月曾任南模中心副主任；2000年9月至2004年5月曾任南模有限副經(jīng)理；2004年至2016年曾任南模有限總經(jīng)理；2016年6月至今任南模生物董事長、科學與技術研究部經(jīng)理；2019年7月至今任砥石生物執(zhí)行董事。重合的時間線，表明費儉博士在中科院時期就已入職南模生物。在相關問題的問詢回復中，南模生物表示：除了創(chuàng)始團隊有濃厚的高校元素外，支撐南模生物一路走來的客戶也帶著濃郁的高校風。但近幾年，隨著國內醫(yī)藥創(chuàng)新的發(fā)展，南模生物在模式動物上積累開始在藥物研發(fā)方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，南模生物來自科研機構客戶的收入在營業(yè)收入中占比分別為82.06%、73.00%、66.29%和58.32%，科研客戶的資源開發(fā)逐漸飽和，而創(chuàng)新藥企成為了南模生物營收的新增長動力。此外，據(jù)招股書顯示，2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，南模生物前五名客戶合計銷售額占當期銷售總額的比例分別為37.03%、35.41%、29.92%和24.79%。在客戶群體拓寬的同時，南模生物的客戶集中度也不斷下降，表明了產業(yè)對于模式動物的廣泛需求。 在技術能力上，南模生物背靠中科院，擁有基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因編輯技術、ES細胞打靶技術、基因表達調控技術、輔助生殖技術等核心自主研發(fā)技術。
同時，南模生物還有DNA大片段組裝系統(tǒng)開發(fā)技術、CHO細胞定點高表達系統(tǒng)開發(fā)技術、腫瘤免疫治療靶標篩選系統(tǒng)開發(fā)技術、DNA大片段定點插入系統(tǒng)開發(fā)技術、鼠源腫瘤移植模型資源庫系統(tǒng)開發(fā)技術、人源化抗體小鼠開發(fā)技術六項技術儲備。基于此，南模生物承擔了十多項與動物模型開發(fā)相關的國家科技重大專項及其他重大科研項目。隨著業(yè)務需求的提升，南模生物的研發(fā)成本也在與日俱增。2018年、2019年、2020年和2021年1-6月，其研發(fā)投入分別為1039.12萬元、1760.26萬元、2868.59萬元以及1650.95萬元。至今，南模生物在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、代謝性疾病、炎癥、罕見病等基因功能研究和藥物研發(fā)領域，已累計研發(fā)出各類基因修飾動物模型超過10000種。其中，南模生物自主研發(fā)模型超過5000種，尤其在PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD47、TIGIT等免疫檢查點、APOE4型阿爾茲海默癥、A/B型血友病等前沿重點的疾病研究領域，均建立了人源化小鼠及相關疾病模型。目前，南模生物主要提供基因修飾動物模型產品和技術服務，模型產品主要應用于基礎科學研究和藥物開發(fā)，技術服務主要應用于基因功能表型分析、靶點驗證、藥物發(fā)現(xiàn)及評價等。南模生物使用的模式生物包括大鼠、小鼠、斑馬魚、線蟲等。其中，小鼠是其提供模型產品和技術服務的主要載體。目前，南模生物主要針對基因修飾動物模型研發(fā)產品及提供服務。1.基因修飾動物模型產品：根據(jù)載體對象不同，基因修飾動物模型可分為基因修飾小鼠模型、基因修飾大鼠模型、基因修飾線蟲模型和基因修飾斑馬魚模型。此外，南模生物也開展少量基因修飾細胞系模型的研發(fā)。根據(jù)模型構建方式的不同，可分為轉基因、普通敲除、條件敲除、基因點突變、基因敲入等類別；按照產品業(yè)務類別的不同，可分為定制化模型，標準化模型和模型繁育產品：1）定制化模型：在客戶提供目標基因信息、策略建議的基礎上，按照客戶的個性化需求完成策略設計、模型構建，并向客戶交付可穩(wěn)定遺傳的基因修飾動物模型。南模生物目前已累計為客戶提供了超過5000種的定制化模型。2）標準化模型：基于南模生物根據(jù)市場需求和自身的先導研究，自主研發(fā)構建可供客戶選用的基因修飾動物模型，累計超過5000種。按照用途的不同，標準化模型產品可分為藥效評價模型、引種模型、工具模型等類別。藥效評價模型系用于靶點驗證、藥物安全性測試、藥代動力學研究等用途的模型，近年來需求呈上升趨勢，是標準化模型的主要類別；引種模型主要服務于科研客戶基因功能研究和藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)；工具鼠模型主要用于條件敲除修飾模型的交配繁育。3）模型繁育：指公司利用客戶委托定制的基因修飾動物模型或者客戶提供的已有基因修飾動物模型，通過自然繁育方式或者輔助生殖繁育方式，在特定的周期內，向客戶交付特定基因型模型產品的業(yè)務。該業(yè)務具體包括：自然繁育，輔助生殖繁育和SPF凈化等。南模生物通過模型繁育業(yè)務，能夠一次性或分批次為客戶交付指定數(shù)量的特定基因型的模型品系，解決客戶在基因型鑒定、擴繁周期、動物品質、運營管理上面臨的技術或成本障礙，提高其研究效率。2.基因修飾動物模型技術服務：主要包括表型分析、藥效分析與評價、飼養(yǎng)管理等服務。與一般CRO公司不同之處在于，南模生物充分利用其在模型構建上的優(yōu)勢，能夠針對性地提供多類別疾病動物模型，開展精準藥物的藥效試驗服務。相關藥效分析與評價服務包括：利用多靶點人源化小鼠模型進行藥效分析與評價服務、高通量抗腫瘤藥物體內篩選。南模生物自主研發(fā)的PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT等免疫檢查點人源化小鼠模型及靶點基因人源化鼠源腫瘤細胞系，可用于免疫調節(jié)類藥物的藥效分析與評價，適用范圍涵蓋單抗、雙抗、多種生物療法聯(lián)用、溶瘤病毒、細胞治療等；應用領域包含離體、體內藥理藥效研究、生物標記物分析、藥代動力學研究及毒性/安全性測試等。南模生物還利用血管標記熒光的轉基因斑馬魚體節(jié)間血管生成模型，可快速進行抗血管生成藥物的藥效學定量評價或者目標基因的血管生物學功能研究，并成功實現(xiàn)在96孔板或者384孔板中進行抗血管新藥或者新藥靶點的體內高通量和高內涵篩選。基于以上產品和服務，其應用領域包括：人類基因功能研究、人類疾病致病機制研究、藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、藥效分析與評價等；客戶群體群體從事生命科學和醫(yī)學研究的高校、基礎性科學研究機構、研究性醫(yī)療機構、藥物研發(fā)和生產企業(yè)及CRO服務公司。1.生命科學和醫(yī)學研究中的應用：南模生物聚焦于動物研究模型中的基因修飾模型領域，通過提供基因修飾大小鼠等模型和表型分析服務，支持對人類基因功能、人類疾病發(fā)病機制的研究。2.藥物研發(fā)及CRO服務中的應用：①藥物研發(fā)：新藥研發(fā)主要包括先導（新）藥物發(fā)現(xiàn)、藥物結構和劑型優(yōu)化、臨床前研究、臨床試驗申請與批準、臨床研究 I-III期、藥品注冊申請、上市后研究等階段，動物模型主要應用于先導藥物發(fā)現(xiàn)到藥物臨床前研究階段，可進行新藥新靶點發(fā)現(xiàn)，藥物臨床前研究中的藥理、藥效、毒理和藥代動力學研究等環(huán)節(jié)。②CRO服務：作為醫(yī)藥專業(yè)研發(fā)外包服務，CRO服務在國內正處于快速發(fā)展階段?；蛐揎梽游锬Ｐ椭饕獞糜谏镅芯?、藥物篩選、藥理藥效研究、藥代動力學研究和安全性評價研究等臨床前研究及對應的CRO階段。3.生物醫(yī)藥前沿領域的應用：①腫瘤抗體治療，相比傳統(tǒng)治療方法具有精準治療的優(yōu)勢。研發(fā)免疫治療藥物需構建相應的免疫檢查點模型，一般通過在鼠源基因中嵌合人源免疫檢查點基因完成，使其表達人源靶點。南模生物上市的部分主流腫瘤靶點模型有：PD-1人源化小鼠、PD-L1人源化小鼠、CD47人源化小鼠。②細胞治療，南模生物上市的部分應用于細胞治療的模型有M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型、B2M敲除M-NSG重度免疫缺陷小鼠模型。4.罕見病基因治療：罕見病雖然發(fā)病率低，但疾病種類繁多。針對日益增長的罕見病基因治療研發(fā)需求，南模生物開發(fā)了一系列罕見病模型，上市的部分模型有F8基因敲除小鼠、F9基因敲除小鼠。上述產品及服務也的確為南模生物帶來了頗豐的營收。2018年、2019年、2020年、2021年1-6月，南模生物主要產品營收分別為12144.22萬元、15480.29萬元、19619.04萬元、12180.42.萬元，三年半銷售額合計近6億元。2018年至2020年，公司主營業(yè)務收入年復合增長率約為27%。這得益于日益增長的基因修飾動物模型服務行業(yè)規(guī)模及向上發(fā)展的前景?；蛐揎梽游锬Ｐ头招袠I(yè)上游為生命科學工具行業(yè)，包括實驗動物、實驗設備、實驗試劑、生物信息等領域；下游為生命科學和醫(yī)學研究行業(yè)，包括科所院校、醫(yī)藥公司、CRO 公司等研發(fā)活動實施主體。得益于醫(yī)藥市場的蓬勃發(fā)展，近年來全球基因修飾動物模型服務行業(yè)規(guī)模穩(wěn)步增長。據(jù)GMI數(shù)據(jù)顯示，2019年全球動物模型市場規(guī)模約為149億美元，預計2023 年將增至209億美元，2015-2023年年復合增長率（CAGR）約為9.25%。數(shù)據(jù)來源：GMI《Animal Model Market Report，2026》按照使用的構建技術，動物模型市場主要對應CRISPR、ES細胞打靶、顯微注射、核移植等技術類別。其中，前三類技術對應的為基因修飾動物模型，據(jù)GMI數(shù)據(jù)推算，2019年基因修飾動物模型服務市場規(guī)模約為100億美元，預計2023年將增至141億美元，占動物模型服務市場規(guī)模約67%；2015-2023年CAGR約為9.34%，規(guī)模增速略高于動物模型服務市場。而南模生物所從事的基因修飾動物模型服務，是最主要的動物模型服務領域，具有廣闊的市場空間和持續(xù)的增長趨勢。數(shù)據(jù)來源：GMI《Animal Model Market Report, 2026》按照使用的動物類別，2019年小鼠模型的全球市場規(guī)模約為76億美元，預計2023年將增至105億美元，占總市場規(guī)模比例約為50%，是動物模型最主要使用的模式生物載體；除小鼠模型外，以大鼠、猴子為載體的動物模型亦有一定的市場份額，2019 年規(guī)模均為12億美元左右。南模生物提供的產品及技術服務主要以小鼠、大鼠為載體，市場容量廣闊。 美國目前是全球最大的動物模型和小鼠模型市場，2019年其市場規(guī)模分別約為81億美元和61億美元，其中小鼠模型的全球市場份額高達約80%。根據(jù)GMI數(shù)據(jù)顯示，2019年國內動物模型服務市場規(guī)模約11億美元，預計2023年將增至15億美元左右；基因修飾動物模型服務市場約為8億美元，預計2023 年將增至10億美元左右。粗略推算，南模生物所占市場份額約為3%。而與國外發(fā)達市場相比，動物模型服務行業(yè)規(guī)模目前還較小，占全球市場總規(guī)模的比例還較低，市場規(guī)模及占比有較大提升空間。目前，基因修飾動物模型服務行業(yè)在國內的主要企業(yè)除了南模生物外，還有百奧賽圖、賽業(yè)生物、集萃藥康等。在南模生物的招股書中，列舉了國內同行業(yè)公司能夠提供的主要產品及服務詳情如下：其中，南模生物已于今日在A股科創(chuàng)板上市，百奧賽圖在今年8月份于港交所遞交了IPO申請，12月24日上市委會議通過了集萃藥康于今年6月在上交所科創(chuàng)板遞交的IPO申請。國內模式動物的頭部企業(yè)紛紛選擇在現(xiàn)階段IPO，并且業(yè)績表現(xiàn)均連年增長、利潤不凡，但三家選擇的發(fā)展方向各不相同。南模生物更專注于定制化模型服務，本文有詳細描寫暫不贅述。集萃藥康在模式動物領域布局豐富，尤其在成品鼠領域有明顯優(yōu)勢。其商品化的小鼠模型銷售業(yè)務在2020年為集萃藥康提供了近60%的收入來源。集萃藥康到2020年底已經(jīng)形成了超過16000種具有自主知識產權的商品化小鼠模型，幾乎能夠覆蓋所有的研究場景。這個數(shù)字不僅在國內位居前列，即使是與全球小鼠模型供應龍頭The Jackson Laboratory對比也不遑多讓。百奧賽圖則選擇了向創(chuàng)新藥研發(fā)方向發(fā)展，其營收主要來自提供基因編輯服務、臨床前藥理藥效評價、模式動物銷售及抗體開發(fā)。2019年、2020年營收分別達到約1.70億元和2.54億元，增幅明顯；截至2021年4月30日止的四個月中，百奧賽圖實現(xiàn)營收超過7000萬元，較去年同期增長達到48.6%。以往國內的動物模型大量依賴于進口，Jackson Laboratory、Charles River、Taconic等國際化企業(yè)呈現(xiàn)壟斷態(tài)勢。而如今，在頭部企業(yè)的帶動下，模式動物領域正在逐步實現(xiàn)國產替代，應用前景廣闊，增長潛力巨大。隨著國內基礎研究投入、醫(yī)藥研發(fā)投入和相關CRO服務規(guī)模迅速擴大，模式動物，尤其是基因修飾動物模型的重要性日益提高，市場規(guī)模將持續(xù)增長。期待國內模式動物企業(yè)在各自發(fā)展的方向茁壯成長，助力醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展。
文章來源：動脈新醫(yī)藥
