2021年12月30日，圣諾制藥（Sirnaomics，Inc；股票代碼：2257.HK）正式登陸香港交易所，發(fā)行754萬股（香港發(fā)售10%、國際發(fā)售90%、另超額配股權(quán)15%），發(fā)行價65.9港元，募資凈額為3.96億港元；若行使超配權(quán)，可額外募資7450萬港元。
本次IPO募集資金圣諾制藥將主要用于旗下核心管線STP705的發(fā)展及商業(yè)化（57.9%），其次用于旗下管線STP707的開發(fā)（15.6%），剩余資金將依次用于公司GalNAc計劃產(chǎn)品、其他臨床前候選藥物研發(fā)、一般企業(yè)及營運資金用途。
在圣諾制藥上市之前，港股生物醫(yī)藥板塊中，無一家公司專注于RNA類型的藥物研究，而此次圣諾制藥港股上市將成為國內(nèi)RNA療法第一股。
圣諾制藥成立于2007年，是一家臨床階段RNA療法生物制藥的美國公司，總部位于美國馬里蘭州，在中國蘇州和廣州等地設(shè)有分公司，在中國北京和香港，美國波士頓和洛杉磯設(shè)立有職能辦公室。Sirnaomics創(chuàng)始人陸陽博士長期致力于核酸藥物的研發(fā)創(chuàng)制，并開創(chuàng)性地采用多肽納米粒子（PNP）作為核酸藥物遞送平臺，將RNAi藥物適應(yīng)癥范圍從肝細(xì)胞相關(guān)疾病拓展到腫瘤，在全球范圍內(nèi)推進臨床試驗。同時，著重引進國際業(yè)內(nèi)專家、推動源頭創(chuàng)新，利用優(yōu)化的GalNAc藥物遞送技術(shù)，使Sirnaomics的技術(shù)平臺更加多元化。早在2000年，陸陽博士就與同是來自諾華的同事基于PNP導(dǎo)入技術(shù)創(chuàng)立了一家名為Intradigm的生物科技公司。6年后，Intradigm被以基因泰克為首的投資團隊收購，陸陽博士也逐步轉(zhuǎn)戰(zhàn)國內(nèi)。作為少數(shù)真的看到勝利曙光的技術(shù)派，陸陽博士堅信核酸藥物作為一種比抗體藥物更上游的作用機制，能夠在復(fù)雜疾病治療中發(fā)揮更大的作用，甚至改變傳統(tǒng)療法的游戲規(guī)則。在很多場景中，GalNAc定義了核酸藥物的邊界。但Sirnaomics選擇了不同的道路，做到了GalNAc做不到的事情。創(chuàng)立Sirnaomics前，陸陽博士曾在諾華工作超過7年，主要參與這家跨國巨頭的早期基因治療藥物開發(fā)，深諳各種導(dǎo)入系統(tǒng)的做法和優(yōu)劣，其中就包括后來成為Sirnaomics關(guān)鍵底層技術(shù)PNP。PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無毒，同時克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙，在進入肝細(xì)胞以外的細(xì)胞類型上的靶向性和效率上較之GalNac和更早以前的LNP都更勝一籌。此外，由于PNP可同時攜帶多個不同靶向的siRNA，讓其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng)，從而提高RNAi的藥物療效。這里有個插曲。陸陽博士基于PNP技術(shù)創(chuàng)立Intradigm之初，曾與Alnylam的天使投資人有過接觸。盡管后來合作并未達(dá)成，這個橋段多少增加了他堅持下去的決心。而當(dāng)看到Alnylam基于GalNAc技術(shù)持續(xù)創(chuàng)制出了一系列核酸藥物，陸陽博士也更加堅信當(dāng)初的選擇沒有錯，開發(fā)核酸藥物畢竟是個不斷試錯和積累的過程，更早出發(fā)即意味著離目的地更近。作為一家還在臨床階段的生物制藥公司，圣諾制藥前期的藥物研發(fā)還需要大量的資金投入，所以融資成為該公司推動管線發(fā)展的主要資金來源之一。據(jù)圣諾制藥招股書披露，從2007成立年至今，圣諾制藥總計進行了7輪融資，累計募集資金近3億美元，背后資方包括有中新創(chuàng)業(yè)、仙瞳資本、華控基金等。圣諾制藥歷年融資情況（數(shù)據(jù)來源：招股書)從上表中可以看到，圣諾制藥主要經(jīng)歷了A、B、C、C+、D、D+、E輪。而在公司的D系列融資（包括D+輪）和E輪融資階段，其募集資金最多，分別融資1.04億美元和1.067億美元，募集資金都主要用于公司旗下管線的開發(fā)與推進，以及公司一般經(jīng)營需要。
藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)需要長期投入大量資源。從圣諾制藥招股書中可以看到，公司的研發(fā)投入逐年增加（如下圖）：2019年、2020年以及截至2021年9月30日止九個月，圣諾制藥的研發(fā)開支分別為1020萬美元、1490萬美元、2200萬美元，占公司同期開支總額的67.6%、73.4%及71.9%。其中，2019年、2020年及截至2021年9月30日止九個月，圣諾制藥的核心產(chǎn)品STP705的研發(fā)開支分別為600萬美元、920萬美元及810萬美元。圣諾制藥研發(fā)投入從2019年的1020萬美元增加45.8%至2020年的1490萬美元，再從2020年（前9個月）的980萬美元增加124.3%至2021年（前9個月）的2200萬美元，公司主要增加的研發(fā)支出部分包括研發(fā)員工的薪酬部分，以及臨床試驗開支及臨床前試驗開支。深耕RNAi療法，臨床NMSC及纖維化治療管線已進入II期
圣諾制藥是一家深耕RNA療法的生物制藥公司，也是首家在腫瘤學(xué)RNAi治療領(lǐng)域取得積極IIa期臨床結(jié)果的企業(yè)。公司研發(fā)的RNA療法是一種通過靶向信使RNA（mRNA）去抑制或增強基因表達(dá)，從而在根源上進行治療干預(yù)的新型療法。其中，抑制基因表達(dá)的方法為RNAi療法（包括小干擾RNA （siRNA）），這種特殊的RNA可以降解mRNA，從源頭上讓致病基因“沉默”，從而達(dá)到治療的目的。傳統(tǒng)療法通常直接靶向引起疾病的蛋白質(zhì)而發(fā)揮療效，而RNAi療法則令編碼蛋白質(zhì)的基因沉默而發(fā)生作用，從而防止產(chǎn)生與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，最大限度地減少或消除其潛在的不利影響。RNAi療法可以理解為RNA靶向治療的進階版，技術(shù)突破使得RNAi治療可以靶向先前被認(rèn)定為不可成藥的特定致病基因，從而擴張了疾病治療范圍。圣諾制藥核心的管線候選藥物主要針對RNAi治療方法。公司聚焦于具有顯著未滿足需求及加速開發(fā)市場機會并具有潛在更快商業(yè)化能力的適應(yīng)癥的RNAi療法開發(fā)上，最終選定了腫瘤、纖維化、醫(yī)美、抗病毒等領(lǐng)域。從圣諾制藥的臨床管線布局可以看到，公司有兩大核心產(chǎn)品STP705和STP707，針對多種適應(yīng)癥（皮膚基底細(xì)胞癌BCC、肝癌、皮膚纖維化等）在中美兩地的臨床推進上都有了不錯的進展。
核心管線STP705：針對腫瘤學(xué)及纖維化疾病效果顯著
圣諾制藥核心候選產(chǎn)品STP705由兩種不同的siRNA寡核苷酸及組氨酸——賴氨酸多肽（HKP）組成，被設(shè)計為雙重靶向TGF-β1/COX-2的一種抑制劑?！癟GF-β1及COX-2”被稱為腫瘤學(xué)及纖維化疾病藥物開發(fā)的守門人靶點。TGF-β1能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、血管生成、炎癥及免疫反應(yīng)，而COX-2則能促炎及增殖介質(zhì)。TGF-β1及COX-2表達(dá)的沉默會導(dǎo)致多種促腫瘤和促纖維化因子的下調(diào)。而在同一細(xì)胞中的同時沉默TGF-β1及COX-2，能大大提高作用效果。當(dāng)STP705全身給藥時，siRNA分子通過內(nèi)吞作用逐漸被靶細(xì)胞吸收，HKP幫助siRNA逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。隨后，siRNA激活RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物或RISC。RISC處理雙鏈siRNA以釋放一條鏈，并使用另一條鏈作為指導(dǎo)定位TGF-β1及COX-2基因中的mRNA。最終，TGF-β1及COX-2基因中全部的mRNA被切割，本應(yīng)由mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)并未產(chǎn)生，從而使基因達(dá)到“沉默”的效果。基于STP705的治病機理，公司正在開發(fā)NMSC（包括原位鱗狀細(xì)胞癌isSCC和非黑色素瘤基底細(xì)胞癌BCC）、皮膚纖維化、實體肝腫瘤三大適應(yīng)癥。其中臨床進展最快的是針對NMSC適應(yīng)癥，在美國已經(jīng)成功完成NMSC（尤其是isSCC）的IIa期臨床研究，并在2021年5月啟動了isSCC的IIb期研究。據(jù)圣諾制藥臨床療效結(jié)果表明：STP705對治療isSCC病變有效。在各劑量組中的大多數(shù)受試者及該研究中的大多數(shù)受試者（76%，19/25）在EOT時實現(xiàn)了病變的組織學(xué)清除；推薦IIb期劑量水平實現(xiàn)了90%（9/10）的組織學(xué)清除率，展示了出色的安全性，并且沒有與藥物相關(guān)的AE或SAE。除了NMSC適應(yīng)癥，圍繞STP705公司在2020年第四季度啟動了治療BCC的II期研究，2021年4月啟動了治療瘢痕瘤無疤痕愈合的I/II期研究，以及正在進行治療皮膚纖維化的II期試驗，都呈現(xiàn)出色的臨床表現(xiàn)。STP707：升級靜脈全身給藥，首要適應(yīng)癥肝癌
作為圣諾制藥第二大管線，STP707是與STP705相同靶向siRNA的雙重TGF-β1/COX-2抑制劑。不過，STP707是STP705局部給藥方式的升級版本——利用改良的PNP制劑設(shè)計實現(xiàn)全身給藥，拓寬了TGF-β1/COX-2抑制劑的治療場景。公司也正在開發(fā)STP707基于靜脈給藥治療肝癌、多發(fā)性實體瘤及肝纖維化以及治療肺癌及肺纖維化。
圣諾制藥于2021年11月在美國啟動了STP707實體瘤I期臨床試驗，并計劃在中國提交IND進行HCC的I期臨床試驗，以及同月在美國提交了STP707治療PSC（肝纖維化罕見形式）的IND。從目前公司在非人類靈長類動物中的GLP研究結(jié)果披露（如下圖），靜脈注射STP707在肝臟及肺中實現(xiàn)了TGF-β1和COX-2“沉默”，證明STP707在肺/肝組織中存在強大的治療潛力。與此同時，公司也正在探索STP707與免疫檢查點抑制劑以及目前用于治療肝癌、轉(zhuǎn)移性cSCC及NSCLC的其他新型腫瘤藥物的聯(lián)合療法。公司在一項使用原位HCC小鼠模型的臨床前研究中，評估了STP707及抗PD-L1單克隆抗體的聯(lián)合療法。通過對比STP707單獨(2毫克/千克)或與抗PD-L1單克隆抗體（5毫克/千克）聯(lián)合靜脈內(nèi)給藥，表明STP707及抗PD-L1抗體組合可有效根除腫瘤（28天后沒有再生長）。在進一步小鼠模型研究中，圣諾制藥以較低劑量（1毫克/千克）與抗PD-L1單克隆抗體聯(lián)合注射，STP707顯示出比單獨使用STP707或抗PD-L1單克隆抗體更有效的活性及協(xié)同活性（如上圖），為基于協(xié)同活性和增強免疫檢查點抑制劑功效的聯(lián)合療法提供了強大的支持。創(chuàng)新三大RNA藥物遞送平臺，筑建百余項專利保護
開發(fā)RNA療法的主要挑戰(zhàn)在于如何保護RNA在血液中不被降解并將RNA遞送到目標(biāo)細(xì)胞？所以與RNA藥物研發(fā)配套，圣諾制藥還自主搭建了三大遞送平臺：PNP遞送平臺、GalNAc RNAi遞送平臺、PLNP遞送平臺，分別對應(yīng)將RNAi療法局部或全身給藥至肝細(xì)胞、將RNAi療法全身給藥至肝臟、用于mRNA疫苗及療法給藥。
據(jù)悉，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于RNA治療的遞送平臺以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)及GalNAc RNAi技術(shù)為基礎(chǔ)。但是部署LNP遞送平臺開發(fā)適用于多種適應(yīng)癥的藥物存在困難，并且LNP遞送平臺要求多種基礎(chǔ)成分且制造復(fù)雜程度更高。所以，圣諾制藥開發(fā)了變革性的專有多肽納米顆粒（PNP），這也是圣諾制藥旗下RNAi療法應(yīng)用最多的遞送方式。PNP遞送平臺允許通過局部或全身內(nèi)給藥，將siRNA及mRNA遞送至患病細(xì)胞。該遞送方式具有毒性低、易制造及觸達(dá)靶器官以及若干細(xì)胞類型的能力的顯著優(yōu)點。基于PNP遞送，圣諾制藥還開發(fā)了多肽-脂質(zhì)納米粒子（PLNP）遞送平臺。由于mRNA療法及疫苗旨在將mRNA遞送至細(xì)胞進行表達(dá)，以補償缺陷基因或提供治療性蛋白質(zhì)，圣諾制藥附屬公司RNAimmune正在應(yīng)用PLNP遞送平臺為傳染病、罕見病及腫瘤適應(yīng)癥開發(fā)mRNA療法及疫苗，該遞送平臺在若干應(yīng)用中呈現(xiàn)毒性較低及效率更高等優(yōu)勢。而圣諾制藥的新型GalNAc RNAi遞送平臺（GalAhead?+PDoV-GalNAc）能夠通過增強內(nèi)涵體逃逸特性及雙siRNA靶點設(shè)計，實現(xiàn)對肝細(xì)胞的高效能特定遞送。其中，GalAheadTM即將GalNAc基團與RNAi觸發(fā)器偶聯(lián)的GalNAc RNAi遞送平臺；PDoV-GalNAc即將GalNAc基團與肽對接載體（PDoV）肽接頭偶聯(lián)并將多達(dá)兩個siRNA與肽偶聯(lián)的GalNAc RNAi遞送平臺。截至目前，基于圣諾制藥的幾大核心管線與遞送平臺，公司已經(jīng)擁有9項中國專利、8項在美國的專利、2項在歐洲發(fā)布的專利，以及76項待批專利申請。RNAi療法：高效遞送系統(tǒng)是未來發(fā)展的關(guān)鍵
RNAi療法可以通過靶向參與腫瘤進展的多個基因，抑制腫瘤的發(fā)生。通過靶向先前被認(rèn)為不可成藥的特定致病基因，RNAi療法可潛在應(yīng)用于在人體內(nèi)具有較長活性的多種疾病，且開發(fā)新療法所需時間更短。
RNAi療法利用RNAi分子作用使特定基因的表達(dá)沉默來治療疾病，而RNAi分子通?？杉?xì)分為三類：小干擾RNA （siRNA）、微小RNA（miRNA）及短發(fā)夾RNA（shRNA）。siRNA是由人工合成、含有19-25個核苷酸長度的雙鏈RNA分子，其靶向特異性高并且沉默作用強；miRNA及shRNA使用相同的途徑，用于裝載入RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）之前首先被降解成短雙鏈RNA。截至目前，全球共有4款siRNA藥物、8款A(yù)SO藥物獲批上市，其中Ionis研發(fā)的ASO藥物Spinraza在2019年銷售額達(dá)到20.97億美元，是小核酸藥物領(lǐng)域的首款“重磅炸彈”。而核酸藥物真正“出圈”是在新冠疫情爆發(fā)以來，Moderna和BioNTech歷時短短數(shù)月開發(fā)出基于mRNA的新冠疫苗，上市僅一個季度就創(chuàng)造了數(shù)十億美元的全球收益，Moderna股價飆升到市值一度超越百年藥企默沙東。核酸藥物被戲稱為“可以拯救宇宙的技術(shù)”，重新站在了聚光燈下。根據(jù)灼識咨詢報告數(shù)據(jù)，RNAi療法的全球市場規(guī)模由2018年的1200萬美元增加至2020年的3.62億美元，年復(fù)合增長率為449.2%，估計于2030年將達(dá)到210億美元。截至2030年，RNAi療法應(yīng)用于常見病及腫瘤學(xué)的市場規(guī)模將占總市場規(guī)模的49%。合理預(yù)測，在未來RNAi療法市場將會臨床應(yīng)用范圍更廣，除了以肝臟為重點的治療之外，還存在巨大的未開發(fā)市場潛力。其次，高效安全的遞送系統(tǒng)是RNAi療法發(fā)揮作用的關(guān)鍵，未來將會突破更多可供選擇的遞送及靶選擇系統(tǒng)。最后，RNAi療法這種基于基因組的個性化療法，在未來個性化治療罕見病、癌癥將是大勢所趨。
文章來源：動脈新醫(yī)藥
