近日，STAT發(fā)布的一篇報(bào)告中對(duì)2022年第一季度值得關(guān)注的重要里程碑事件進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)，其中包括關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果匯報(bào)和潛在美國(guó)FDA批準(zhǔn)。在今天的這篇文章中，我們來(lái)看一看這些可能對(duì)新藥開(kāi)發(fā)進(jìn)程產(chǎn)生重要影響的里程碑事件。Intellia Therapeutics/再生元：NTLA-2001去年，Intellia Therapeutics和再生元公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法NTLA-2001的首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果是CRISPR基因編輯領(lǐng)域的里程碑事件。NTLA-2001不但表現(xiàn)出良好的安全性，而且單劑NTLA-2001導(dǎo)致血清中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可達(dá)96%。今年第一季度，該公司將匯報(bào)NTLA-2001治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者的1期臨床試驗(yàn)的更多結(jié)果。
Nektar Therapeutics/百時(shí)美施貴寶：IL-2免疫刺激療法/Opdivo組合
據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過(guò)4000個(gè)臨床試驗(yàn)在嘗試不同在研療法與抗PD-1/PD-L1抗體構(gòu)成的組合療法治療癌癥患者的功效。其中，Nektar Therapeutics的長(zhǎng)效IL-2免疫刺激療法bempegaldesleukin（簡(jiǎn)稱bempeg）是一款傾向與IL-2信號(hào)通路中的CD122受體相結(jié)合的激動(dòng)劑。它希望通過(guò)選擇性激活I(lǐng)L-2信號(hào)通路，刺激CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞的增殖。
▲B(niǎo)empegaldesleukin作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Nektar公司官網(wǎng)）
目前，bempegaldesleukin和抗PD-1抗體Opdivo構(gòu)成的組合療法在5項(xiàng)具有注冊(cè)性潛力的臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，其中一線治療黑色素瘤和膀胱癌的臨床試驗(yàn)有望在今年第一或第二季度獲得結(jié)果。
圖片來(lái)源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)
艾伯維公司正在開(kāi)發(fā)一款治療囊性纖維化的雞尾酒療法，由一款CFTR蛋白增強(qiáng)劑和兩款CFTR蛋白調(diào)節(jié)劑組合而成。這款組合療法的兩項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)有望在第一季度獲得結(jié)果，為這款療法的療效和安全性提供更為清晰的線索。吉利德科學(xué)：抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy去年，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）以約210億美元收購(gòu)Immunomedics，獲得了靶向TROP2的“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）。目前，它已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，二線治療三陰性乳腺癌，以及經(jīng)治膀胱癌患者。今年第一季度，Trodelvy治療HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)將獲得結(jié)果。積極數(shù)據(jù)有望進(jìn)一步擴(kuò)展Trodelvy可以造福的患者群體。Trodelvy是吉利德癌癥研發(fā)管線中的基石性產(chǎn)品之一，目前還在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），頭頸癌等癌癥類(lèi)型。
圖片來(lái)源：吉利德科學(xué)官網(wǎng)
Springworks Therapeutics：nirogacestatNirogacestat是一款口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑。γ-分泌酶能夠切割多種跨膜蛋白復(fù)合體，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被認(rèn)為能夠激活導(dǎo)致硬纖維瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路。
▲Nirogacestat的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：SpringWorks公司官網(wǎng)）
Nirogascestat在治療包含24名硬纖維瘤患者的1期和2期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出100%的疾病控制率。它已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)或難治性，無(wú)法切除的硬纖維瘤或深部纖維瘤?。╠eep fibromatosis）。Nirogascestat治療硬纖維瘤患者的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成患者注冊(cè)，預(yù)計(jì)在今年初獲得結(jié)果。Sage Therapeutics/渤健：zuranoloneZuranolone是一款新一代γ-氨基丁酸（GABAA）受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。去年6月，Sage Therapeutics/渤健聯(lián)合宣布，它在治療重度抑郁癥（MDD）患者的3期臨床試驗(yàn)WATERFALL中達(dá)到主要終點(diǎn)，在第15天時(shí)顯著改善患者的抑郁癥狀。今年第一季度，另一項(xiàng)名為CORAL的3期臨床試驗(yàn)將獲得結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在檢驗(yàn)zuranolone快速緩解MDD患者癥狀的效果。這些試驗(yàn)是支持zuranolone遞交監(jiān)管申請(qǐng)的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的一部分。Madrigal Pharmaceuticals：resmetirom（MGL-3196）Resmetirom是一款潛在“first-in-class” 靶向肝臟的甲狀腺激素受體（THR）β的口服選擇性激動(dòng)劑。甲狀腺激素通過(guò)激活其β受體，在控制脂質(zhì)代謝中發(fā)揮核心作用，影響人體的多個(gè)健康參數(shù)，從膽固醇和甘油三酯水平到肝臟中脂肪的病理累積。Resmetirom在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的活性。它的注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)有望在第一季度公布結(jié)果。
Intercept Pharmaceuticals：奧貝膽酸Intercept公司的奧貝膽酸也是一款治療NASH的在研療法。目前它在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。該公司指出，名為REVERSE的3期臨床試驗(yàn)是目前唯一在因?yàn)镹ASH出現(xiàn)代償性肝硬化的患者中進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)。這一試驗(yàn)結(jié)果有望在今年第一季度公布。Sierra Oncology：momelotinibMomelotinib是一款強(qiáng)力的選擇性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制劑。兩項(xiàng)已經(jīng)完成的3期臨床試驗(yàn)和其它2期臨床試驗(yàn)表明，該藥物在治療骨髓纖維化時(shí)，具有與眾不同的治療特征：包括一系列對(duì)貧血狀態(tài)有意義的改善，消除或減少頻繁輸血的需求，以及實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性控制脾臟和全身癥狀。
▲Momelotinib的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Sierra Oncology公司官網(wǎng)）
Momelotinib用于治療骨髓纖維化患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年2月獲得頂線結(jié)果。ProQR Therapeutics：sepofarsenSepofarsen是一款反義寡核苷酸療法，它是一種短鏈RNA分子，通過(guò)與CEP290基因表達(dá)的mRNA前體結(jié)合，恢復(fù)mRNA的正常剪接，從而增加眼睛感光細(xì)胞中CEP290蛋白的表達(dá)。CEP290蛋白的缺失是導(dǎo)致Leber先天性黑蒙癥10（LCA10）的主要原因。在1/2期臨床試驗(yàn)中，sepofarsen已經(jīng)表現(xiàn)出可喜的活性。一名患者在接受了單次實(shí)驗(yàn)性RNA的治療后，獲得了長(zhǎng)達(dá)一年以上的視力改善。這一創(chuàng)新療法的關(guān)鍵性2/3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年第一季度末或第二季度初獲得結(jié)果。此外，美國(guó)FDA可能在第一季度對(duì)以下多款創(chuàng)新療法的監(jiān)管申請(qǐng)做出回復(fù)：Agios Pharmaceuticals的潛在“first-in-class”口服丙酮酸激酶-R（PKR）別構(gòu)激活劑mitapivat，用于治療丙酮酸激酶（PK）缺乏癥成人患者。它的新藥申請(qǐng)已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。Reata Pharmaceuticals公司的口服核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子（Nrf2）激動(dòng)劑，用于治療阿爾波特綜合癥（Alport Syndrome，AS）相關(guān)的慢性腎病患者。吉利德科學(xué)公司的長(zhǎng)效HIV-1衣殼抑制劑lenacapavir，用于治療接受過(guò)多次治療，并且對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV-1感染者。吉利德指出，如果獲批，lenacapavir將成為首款獲批的衣殼抑制劑，也將成為首款每隔6個(gè)月給藥的HIV-1治療選擇。Marinus Pharmaceuticals公司的GABAA受體陽(yáng)性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑ganaxolone，用于治療與CDKL5缺乏癥（CDD）相關(guān)癲癇發(fā)作。它已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。默沙東（MSD）公司的口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264），用于治療慢性咳嗽。Akebia Therapeutics與田邊三菱制藥株式會(huì)社（Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑vadadustat，用于治療腎性貧血。這些創(chuàng)新療法的臨床試驗(yàn)和監(jiān)管審評(píng)能否順利進(jìn)行，為患者帶來(lái)更多更好的治療選擇？新的一年里讓我們一起見(jiàn)證。
參考資料：
[1] The biotech scorecard for the first quarter: 19 stock-moving events to watch. Retrieved January 3, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/03/the-biotech-scorecard-for-the-first-quarter-19-stock-moving-events-to-watch/
[2] 各公司官網(wǎng)
文章來(lái)源：藥明康德
