斥資731億元，2021年全球最大藥企收購(gòu)案，默沙東看中了這個(gè)市場(chǎng)

如今，“搶”到九價(jià)HPV疫苗似乎成了朋友圈最值得“炫耀”的事兒。

九價(jià)HPV疫苗一針難求，原本四千多的價(jià)格被私立醫(yī)院炒到六七千也無法改變疫苗供不應(yīng)求的局面。近年來HPV疫苗像一把火一樣迅速席卷我國(guó)，這讓我們?cè)僖淮螌⒛抗饩劢沟奖澈蟮难邪l(fā)公司，被譽(yù)為“疫苗之王”的默沙東。默沙東有著超過100年的疫苗行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，先后研發(fā)了多種全世界熟知的疫苗，比如：麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、乙肝疫苗等等。

然而，除了大眾所熟知的疫苗之外，默沙東近年來也在不斷擴(kuò)大其他領(lǐng)域的研發(fā)，心臟代謝紊亂和腫瘤都作為公司的重點(diǎn)研發(fā)管線，也正因如此，默沙東才盯上了專注于抗癌藥和針對(duì)罕見病的孤兒藥研發(fā)公司Acceleron。

2021年11月22日，世界醫(yī)療巨頭默沙東宣布完成對(duì)制藥公司Acceleron Pharma的收購(gòu)。此次對(duì)Acceleron的收購(gòu)是默沙東成立以來繼2009年411億收購(gòu)先靈葆雅后的第二大收購(gòu)案，也是2021年全球最大的收購(gòu)交易，最終以總價(jià)值115億美元（約合731億元人民幣）的收購(gòu)價(jià)使2021年的其他兼并收購(gòu)難以望其項(xiàng)背！

默沙東斥巨資收購(gòu)Acceleron以擴(kuò)充管線固然吸引眼球，但同樣也讓人對(duì)此次收購(gòu)案的另一位主角Acceleron充滿好奇，它到底擁有怎樣令人無法拒絕的實(shí)力和價(jià)值？

提到罕見病，其市場(chǎng)潛力并不被很多人看好，其實(shí)不然。

罕見病因其患病人群少、市場(chǎng)需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關(guān)注其治療藥物的研發(fā)，所以又被形象的稱為“孤兒病”，故而罕見病的治療藥物又被稱為“孤兒藥”。

孤兒藥在研發(fā)過程中需要滿足新藥研發(fā)基本的臨床要求。但是，受眾數(shù)量少這一典型特征就大大增加了新藥的臨床試驗(yàn)難度。因?yàn)楣聝核幯邪l(fā)困難，這也造成了罕見病領(lǐng)域的藥物及其稀缺，幾乎處于空白狀態(tài)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)有2000多萬罕見病患者，全世界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的罕見病種類大概有7000種，其中80%為遺傳性疾病，并且在罕見病患者中兒童數(shù)量約占一半，1歲以下嬰兒死亡原因中，約35%是由罕見病引起的。到目前為止僅有不到1%的罕見病有上市藥物可供使用治療。

近年來，隨著各國(guó)政府的鼓勵(lì)和資助，罕見病得到更多的重視，越來越多的企業(yè)加入罕見病領(lǐng)域孤兒藥的研發(fā)隊(duì)伍中，罕見病患者群體也越來越引起社會(huì)的關(guān)注。

據(jù)Frost&Sullivan資料顯示，全球罕見病藥物市場(chǎng)規(guī)模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)11%。

由此可見，罕見病領(lǐng)域的孤兒藥研究市場(chǎng)潛力巨大，亟待開發(fā)。

Acceleron的研究重點(diǎn)是通過利用TGF-β蛋白超家族的力量，致力于為患有罕見疾病的患者發(fā)現(xiàn)和開發(fā)創(chuàng)新藥物。

TGF-β超家族由參與發(fā)育的分泌蛋白質(zhì)和一系列重要的細(xì)胞過程組成，包括信號(hào)傳導(dǎo)、分化、代謝、蛋白質(zhì)合成、運(yùn)動(dòng)和微環(huán)境依賴性侵襲等。人體內(nèi)某些不平衡的狀態(tài)會(huì)引起蛋白質(zhì)水平增加或降低，這可能導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。

故而，調(diào)節(jié)TGF-β超家族對(duì)疾病的控制及其重要。在公司成立快二十年期間，一直致力于利用TGF-β超家族的力量去研發(fā)和試驗(yàn)治療罕見病的藥物，不斷尋求突破，一步一步走到今天。

但其實(shí)，在公司發(fā)展途中也不是一直一帆風(fēng)順，一路上也不斷遇到挑戰(zhàn)，面臨挫折，也曾遭遇重大失敗。

Acceleron與夏爾合作的肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑ACE-031在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）試驗(yàn)中失敗，后續(xù)藥物ACE-083在面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和Charcot-Marie-Tooth (CMT)疾病中也沒能夠達(dá)到預(yù)期的效果，最終在2020年被放棄；ACE-041也在臨床Ⅱ期腎癌試驗(yàn)中失敗，最終也在2017年停止對(duì)其的進(jìn)一步研發(fā)和相關(guān)臨床試驗(yàn)。

幸運(yùn)的是， Acceleron及時(shí)對(duì)發(fā)展戰(zhàn)略做出調(diào)整和取舍，成功的度過了這些“危機(jī)”。基于對(duì)TGF-β蛋白超家族多年的研發(fā)和臨床試驗(yàn)，目前Acceleron在血液學(xué)方面已經(jīng)有獲批上市的藥物Reblozyl，用于治療β地中海貧血相關(guān)貧血；在肺血管方面的候選藥物有sotatercept和ACE-1334，均處于臨床試驗(yàn)階段。

Acceleron是一家以臨床階段為主的生物制藥公司，目前管線上的產(chǎn)品分為兩大板塊，其中已經(jīng)有新藥出售的板塊是針對(duì)血液系統(tǒng)疾病的。其中，管線中的血液學(xué)產(chǎn)品Reblozyl在美國(guó)、歐洲和加拿大已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市。

Reblozyl是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療β地中海貧血相關(guān)貧血的藥物，同時(shí)也是十多年來第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于需要輸注紅細(xì)胞（RBC）且接受一種紅細(xì)胞生成刺激劑治療失敗的MDS(骨髓異常增生綜合征)患者的新治療方案。

Reblozyl的活性藥物成分為luspatercept，這是一種首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑（EMA），Reblozyl是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的紅細(xì)胞成熟劑，代表了一類新的療法，通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟后期階段來幫助患者減少紅細(xì)胞輸注負(fù)擔(dān)。該藥是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結(jié)構(gòu)域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結(jié)合可調(diào)節(jié)晚期RBC成熟的TGF-β超家族的特定配體，以減少Smad2/3信號(hào)通路的激活，改善無效紅細(xì)胞的生成，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟，提高血紅蛋白水平，改善患者貧血癥狀。

Reblozyl 作為處方藥可以用于治療MDS-RS（骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞的極低危至中危骨髓增生異常綜合癥）或MDS/MPN-RS-T（骨髓涂片存在環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞且伴有血小板增多癥的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增生性腫瘤）的貧血，這些患者需要定期輸注紅細(xì)胞，但對(duì)紅細(xì)胞生成刺激劑 （ESA） 反應(yīng)不佳或無法接受紅細(xì)胞生成刺激劑 （ESA）。Reblozyl雖然可用作紅細(xì)胞輸血的替代品，但不能作為需要立即治療貧血的人的紅細(xì)胞輸血的替代品。

迄今為止，Reblozyl已在以下地區(qū)獲得了以下適應(yīng)癥的監(jiān)管批準(zhǔn)：

其中，美國(guó)市場(chǎng)由擁有該公司11.5%股份的百時(shí)美施貴寶（BMS）負(fù)責(zé)商業(yè)化，僅2021年前三個(gè)季度銷售額就超3億美元，Acceleron還獲得超4800萬美元授權(quán)收入。據(jù)BMS和Acceleron估計(jì)，針對(duì)目前批準(zhǔn)的所有適應(yīng)癥和正在開發(fā)的適應(yīng)癥，未來Reblozyl的年銷售額最高可能超過40億美元。

除了現(xiàn)有被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥外，Acceleron的科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，Luspatercept-aamt還可結(jié)合幾種TGF-β超家族配體，從而減少Smad2 / 3信號(hào)傳導(dǎo)。故而luspatercept-aamt 還正在被開發(fā)用于治療非輸血依賴性 β-地中海貧血、骨髓纖維化患者的貧血，并作為低風(fēng)險(xiǎn) MDS 患者的一線治療藥物。

Acceleron在肺部疾病中的主要研究旨在解決TGF-β超家族的促增殖蛋白和抗增殖蛋白之間的信號(hào)傳導(dǎo)相互作用，以減少或逆轉(zhuǎn)肺血管的病理重塑。

公司正在開發(fā)用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的藥物，目前的主要治療候選藥物 sotatercept（ACE-011）具有一種新的作用機(jī)制，有可能改善肺動(dòng)脈高壓（ PAH ）患者的短期和或長(zhǎng)期臨床結(jié)果。

Sotatercept 是一種用于重新平衡 TGF-β 超家族信號(hào)傳導(dǎo)的逆向重塑劑，旨在為肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者重新平衡 BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）/激活素信號(hào)傳導(dǎo)。Sotatercept擁有能夠阻斷已知在PAH中上調(diào)的TGF-β超家族配體的能力，并且基于發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的臨床前數(shù)據(jù)，sotatercept可以促進(jìn)增殖性激活素信號(hào)傳導(dǎo)和抗增殖BMP信號(hào)傳導(dǎo)的再平衡，從而可能逆轉(zhuǎn)由疾病引起的病理重塑并恢復(fù)血管穩(wěn)態(tài)。

目前，肺動(dòng)脈高壓 (PAH) 患者的治療選擇仍然僅限于血管擴(kuò)張劑療法，而這些療法并未解決該疾病的潛在病理生理學(xué)問題。Sotatercept 是 Acceleron 研發(fā)的新型配體陷阱，目前已在進(jìn)行 3 期臨床試驗(yàn)，最近的數(shù)據(jù)表明，sotatercept 將成為第一個(gè)可供 PAH 患者使用的疾病改善劑。 

2019年9月，F(xiàn)DA授予了sotatercept孤兒藥資格（ODD）。2020年04月FDA有又授予sotatercept治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者的突破性藥物資格（BTD）。

肺動(dòng)脈高壓是一個(gè)價(jià)值數(shù)十億美元的市場(chǎng)，Acceleron的肺動(dòng)脈高壓在研藥物無疑能夠帶領(lǐng)Acceleron進(jìn)入肺動(dòng)脈高壓市場(chǎng)搶占豐厚資源。將來，Sotatercept有望成為第一個(gè)不僅可以治療癥狀并減緩疾病的藥物，甚至有可能直接治愈肺動(dòng)脈高壓。

在肺部相關(guān)管線中，除了Sotatercept，Acceleron還在研究早期肺部候選藥物ACE-1334的潛力，計(jì)劃將其推進(jìn)到系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）的臨床試驗(yàn)中。系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）是一種罕見的、進(jìn)行性的自身免疫性結(jié)締組織疾病，其特征是免疫失調(diào)。

ACE-1334是一種TGF-β超家族配體陷阱，旨在結(jié)合和抑制TGF-β1和3配體。ACE-1334在多種纖維化臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的抗纖維化活性。公司已經(jīng)在健康志愿者中完成了ACE-1334遞增劑量的1期臨床試驗(yàn)。FDA已授予ACE-1334在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（SSc-ILD）患者中的快速通道指定以及用于治療系統(tǒng)性硬化癥的孤兒藥指定。

從Acceleron在2020年和2021年對(duì)研發(fā)藥物的資金投入也可以看出，公司不斷加大對(duì)藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)的投入，正是想抓住肺相關(guān)疾病的市場(chǎng)，在這潛力巨大的市場(chǎng)中分一杯羹。

Acceleron專有的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、獨(dú)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)以及世界一流的內(nèi)部科學(xué)團(tuán)隊(duì)激發(fā)了默沙東的收購(gòu)熱情，但能讓默沙東最后真的收購(gòu)Acceleron，不僅僅是因?yàn)锳cceleron擁有的實(shí)力，還因?yàn)樗芙o默沙東帶來的巨大價(jià)值。

無論是Acceleron已經(jīng)獲批上市用于治療β地中海貧血相關(guān)貧血的Reblozyl，還是處在臨床階段用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物Sotatercept、用于治療SSc-ILD的藥物ACE-1334，都剛好與默沙東本身的一條重要發(fā)展方向不謀而合。收購(gòu) Acceleron 能夠加強(qiáng)默沙東心血管疾病產(chǎn)品組合的研發(fā)。

“戰(zhàn)略業(yè)務(wù)發(fā)展是默沙東的首要任務(wù)，因?yàn)槲覀兿Ｍ苿?dòng)可持續(xù)增長(zhǎng)，并通過突破性科學(xué)研究進(jìn)一步支持和平衡我們的管線，”默沙東公司首席執(zhí)行官兼總裁羅布.戴維斯說，“Acceleron 的創(chuàng)新研究已經(jīng)產(chǎn)生了令人矚目的后期候選藥物，它補(bǔ)充和加強(qiáng)了我們不斷增長(zhǎng)的心血管產(chǎn)品組合和管線，并有可能在默沙東引以為傲的心血管疾病領(lǐng)域原有的基礎(chǔ)上再接再厲?！?/span>

TGF-β信號(hào)通路在腫瘤免疫上的應(yīng)用前景，對(duì)于默沙東的腫瘤新藥研發(fā)來說，更是如虎添翼。

而且，當(dāng)前全球孤兒藥市場(chǎng)幾乎被諾華、羅氏、新基等國(guó)際制藥巨頭占據(jù)。其中，諾華在孤兒藥市場(chǎng)中相對(duì)領(lǐng)先，以相對(duì)明顯的額優(yōu)勢(shì)占據(jù)了11.3%的市場(chǎng)份額；緊隨其后的是羅氏和新基，各占據(jù)8.8%和8.0%的市場(chǎng)份額；再之后是百時(shí)美施貴寶（5.8%）、夏爾（4.7%）、輝瑞（4.6%）、賽諾菲（3.2%）和拜耳（3.1%）。

令人遺憾的是，作為世界醫(yī)療巨頭之一的默沙東似乎在罕見病和孤兒藥方面并沒有一席之地，而Acceleron不僅本身就致力于罕見病領(lǐng)域的藥物研究，而且已經(jīng)有孤兒藥產(chǎn)品獲批。這將是對(duì)默沙東在罕見病和孤兒藥領(lǐng)域的一大填補(bǔ)，助力默沙東進(jìn)一步抓住全球市場(chǎng)。

除了Acceleron擁有的候選藥物擁有巨大的潛在價(jià)值以外，Acceleron本身的經(jīng)濟(jì)實(shí)力也無法令人小覷。自成立以來，Acceleron已經(jīng)在多輪融資中已籌集到總計(jì)9.87億美元（約合62.7億元人民幣）資金，上市的新藥Reblozyl更是能為Acceleron帶來了持續(xù)巨大的收益，多年以來在各個(gè)合作中也收獲頗豐。

Acceleron在2008年和新基就ACE-011達(dá)成合作。新基支付了 5000 萬美元預(yù)付款，并購(gòu)買了 500 萬美元股票，而且同意如果 Acceleron 上市，則再購(gòu)買 700 萬美元的股票，且未來還可能支付高達(dá) 5.1 億美元的里程碑費(fèi)用。

2012年，Acceleron再度與新基合作。新基獲得了ACE-536的全球權(quán)益，為此支付給Acceleron 2500萬美元，并承諾了高達(dá)2.17億美元的里程碑付款。

路人在感嘆Acceleron以如此高的收購(gòu)價(jià)“飛上枝頭變鳳凰”的時(shí)候，殊不知它本身就不是“山雞”。Acceleron 的價(jià)值只會(huì)隨著更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的發(fā)布而增加，我們完全有理由相信 Acceleron 的管線將繼續(xù)表現(xiàn)良好，并且進(jìn)一步展現(xiàn)公司的價(jià)值。

所以，無論是Acceleron在心血管領(lǐng)域?qū)δ硸|現(xiàn)有管線的加持，還是Acceleron在罕見病領(lǐng)域突出的實(shí)力，亦或是Acceleron本身就不俗的經(jīng)濟(jì)收入，這一切對(duì)于正在擴(kuò)充心血管管線、加大擴(kuò)展全球孤兒藥市場(chǎng)的默沙東來說，都是其發(fā)展擴(kuò)大必不可少的。

文章來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥