從BMS到默沙東與阿斯利康，全球制藥巨頭們近來似乎陷入了從甜蜜合作到分道揚鑣的“臨床研發(fā)失敗”怪圈。與BMS達成36億美元合作的Nektar公司，近來遭遇兩項臨床研究失敗。3月14日，BMS和Nektar共同宣布了III期臨床試驗PIVOT IO-001研究的首次分析結(jié)果。該項研究評估了偏向性IL-2 bempegaldesleukin聯(lián)合PD-1單抗納武利尤單抗（Opdivo）一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）的分析結(jié)果顯示，雙藥治療組未能顯示出相較于單藥組的臨床獲益。據(jù)悉，基于該研究未能達到無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）主要終點，且第3個主要終點總生存期（OS）在第一次中期分析中也沒有統(tǒng)計學意義上的改善，兩家公司決定揭盲并不對研究終點進行額外分析。同時，BMS和Nektar還將終止招募并揭盲正在進行中的聯(lián)合療法用于黑色素瘤輔助治療的PIVOT-12研究，這兩項研究中的患者將被告知他們在試驗中所接受的治療方式，并和醫(yī)師商議后決定后續(xù)治療方案的調(diào)整。自2018年官宣總額高達36億美元的全球開發(fā)戰(zhàn)略以來，BMS與Nektar在開發(fā)聯(lián)合癌癥療法的合作不斷深入，尤其是Nektar的長效IL-2免疫刺激療法bempegaldesleukin（NKTR-214）與Opdivo的聯(lián)合應用，曾被FDA授予突破性療法認定，治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。此外，NKTR-214還獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療IIb至IV期黑色素瘤。雖然兩項針對治療黑色素瘤的臨床相繼終止，但bempegaldesleukin與Opdivo的聯(lián)合治療仍有針對肌層浸潤性膀胱癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等另外四項研究正在展開，其中關于腎細胞癌和尿路上皮癌的兩項臨床試驗的初步研究結(jié)果定于今年上半年公布。作為免疫療法的兩大“扛把子”，BMS宣布O藥聯(lián)合療法遭遇臨床試驗失敗的次日，默沙東宣布終止K藥一項聯(lián)合療法的臨床試驗。昨日，默沙東宣布其重磅炸彈Keytruda與阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza的聯(lián)合療法在先前治療過的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能優(yōu)于目前臨床常用的抗雄激素療法，決定終止Keytruda-Lynparza組合療法的研發(fā)。試驗結(jié)果顯示，與強生Zytiga或輝瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza聯(lián)合療法未能進一步延長mCRPC患者的生命，也沒能阻止腫瘤進展。值得注意的是，作為全球最暢銷的PD-1與最暢銷的PARP抑制劑，K藥與Lynparza均是各自治療領域內(nèi)的佼佼者。但兩個重磅炸彈產(chǎn)品的聯(lián)用，卻未能取得1+1＞2的效果。甚至，更糟糕的情況是，Keytruda-Lynparza聯(lián)合療法還導致了mCRPC患者3-5級藥物相關嚴重副作用的發(fā)生率增長。在此次III期Keylynk-010試驗的中期分析結(jié)果遭遇了慘敗后，默沙東決定遵循獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，盡早停止組合療法的研發(fā)試驗。如果梳理全球制藥巨頭如今的研發(fā)管線不難發(fā)現(xiàn)，通過收購、投資、授權(quán)合作等模式，實現(xiàn)對自身新藥研發(fā)管線的拓寬，是大藥企加速藥物研發(fā)腳步過程中普遍會選擇的戰(zhàn)略。一方面，對已上市藥物而言，通過聯(lián)用尋求擴大適應證范圍、提高單藥治療效果的機會；另一方面，大藥企也在積極尋找那些尚處于臨床階段但展示出優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的臨床試驗數(shù)據(jù)的藥物，通過項目授權(quán)引入或收購、投資公司的方式將它們納入自身的研發(fā)體系，培養(yǎng)成為下一個業(yè)績增長點。雖然這種外部合作能夠快速補充自身管線，但大藥企前期動輒數(shù)億美元甚至數(shù)十億美元巨額資金投入換來的項目，面臨著臨床試驗失敗、市場競爭格局變化、項目研發(fā)重心調(diào)整而終止合作與研發(fā)的“竹籃打水一場空”般的不確定性。正如50億美元合作卻幾乎全部打水漂的吉利德，與Galapagos達成的為期10年合作幾乎被看作近年來最失敗的交易之一。2019年07月，吉利德與Galapagos宣布簽署一項為期10年的全球研發(fā)合作協(xié)議。吉利德通過支付一筆39.5億美元的預付款和一筆11億美元的股權(quán)投資，獲得Galapagos一個創(chuàng)新的化合物組合，包括目前正在進行臨床試驗的6個分子、20多個臨床前項目以及一個經(jīng)驗證的藥物發(fā)現(xiàn)平臺。促成吉利德達成這項合作的原因是多重的。早在2015年，吉利德就與Galapagos曾達成總額高達20億美元的協(xié)議，共同開發(fā)由Galapagos發(fā)現(xiàn)的Filgotinib。Filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，用于治療中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎成人患者。彼時Filgotinib表現(xiàn)出的優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)讓吉利德對Filgotinib信心十足，甚至在2019年花費8000萬美元從Ultragenyx公司購買了優(yōu)先審評券（PRV）來加速FDA的審查。不只是Filgotinib，Galapagos還擁有兩款FIC級別的化合物——GLPG1690和GLPG1972。GLPG1690臨床用于特發(fā)性肺纖維化的治療，資料顯示，在IIa期臨床試驗中展現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有治療方案的表現(xiàn)；GLPG1972臨床開發(fā)用于骨關節(jié)炎的治療，在早期的臨床1b試驗獲得了積極的初步頂線研究數(shù)據(jù)。這也就不難解釋吉利德為何希望與Galapagos達成緊密合作。但面對九死一生的新藥研發(fā)，一切都是未知的。進入2020年，吉利德與Galapagos的合作就像進入了水逆期。先是花費8000萬美元購買優(yōu)先審評券以加速審批的JAK抑制劑Filgotinib遭美國FDA拒絕批準，雖然目前雙方還在歐洲和日本市場開展Filgotinib的銷售合作，但錯失美國市場，對吉利德來講，損失是巨大的。同年10月，GLPG1972的II期ROCCELLA試驗的主要結(jié)果未能達到預期，宣告其在骨關節(jié)炎領域的研究失敗。臨床研究的失敗對雙方的打擊延續(xù)到了2021年。另一個合作藥物GLPG1690在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中的III期ISABELA試驗也遭遇終止。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認為，GLPG1690的獲利-風險狀況不再值得進一步開發(fā)。同時，雙方也停止了關于GLPG1690的所有臨床試驗，包括在彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥中的IIa期NOVESA研究的長期拓展。這也被看作可能是出現(xiàn)了“安全性問題”。雙方的另一款候選藥物SIK2/3抑制劑GLPG3970在類風濕性關節(jié)炎/潰瘍性結(jié)腸炎領域的臨床試驗的失敗更是被列入Fiercebiotech發(fā)布的2021年十大臨床失敗案例榜單之中。雖然目前雙方的合作還在進行中，但圍繞合作藥物的安全性隱患與市場競爭格局變化帶來的壓力來看，兩家公司計劃的長達10年的合作可能提前終止。其實，因為臨床數(shù)據(jù)不佳、市場格局變化、安全性隱患等問題造成的合作終止并不少見。僅2021年，羅氏、默沙東、GSK、強生等眾多MNC都因臨床試驗數(shù)據(jù)不佳而選擇終止了與各自項目合作方的交易。羅氏與Atea終止關于口服新冠藥物AT-527的合作是過去一年間首付款金額最高的終止合作的交易，2020年10月22日，Atea與羅氏達成合作，授予羅氏在美國境外地區(qū)研究、開發(fā)和商業(yè)化AT-527的權(quán)益，同時獲得3.5億美元的預付款、未來的里程碑付款和專利使用費。一年后的2021年11月17日，Atea宣布終止與羅氏聯(lián)合開發(fā)新冠口服藥物AT-527的項目，合作終止的原因可能與AT-527 II期臨床結(jié)果不佳相關。GSK與默克關于結(jié)合抗PD-L1和TGF-β抑制的雙功能融合蛋白Bintrafusp alfa研發(fā)的失敗，也讓業(yè)界感到遺憾。Bintrafusp alfa過去優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)讓這一療法被宣傳為Keytruda未來強有力的競爭對手，但是Bintrafusp alfa在過去一年內(nèi)遭遇四項II/III期臨床研究失敗，讓GSK與默克不得不終止研發(fā)。這項首付款達3億歐元、總交易金額37億歐元的強強聯(lián)合也就此作罷。Bintrafusp alfa研發(fā)項目的終止，更讓眾多“跟進者”重新審視起PD-L1/TGF-β雙抗臨床研究的價值。有數(shù)據(jù)顯示，當前全球排名前十的跨國藥企中，60%~70%的產(chǎn)品都是通過對外合作進入管線的。有國內(nèi)藥企負責人曾對E藥經(jīng)理人表示，雖然面臨巨大的研發(fā)風險，但尋找新的重磅藥物與業(yè)績增長的新動力關乎著大藥企的生存與發(fā)展。授權(quán)合作作為當前最為流行的創(chuàng)新模式，大藥廠通過“買買買”的授權(quán)交易能夠快速補充管線甚至掌握一些疾病領域、新靶點研究的先機。
文章來源：E藥經(jīng)理人
