近年來，細胞與基因治療領域受到資本市場的高度青睞，重磅交易頻頻出現(xiàn)。隨著資本的活躍，法律法規(guī)逐漸明晰化，以及基因工程技術、表達載體和基因遞管體系等技術的不斷發(fā)展與優(yōu)化，全球基因治療行業(yè)突飛猛進。
其中，在病毒載體基因治療療法領域，目前已有HSV-1載體溶瘤病毒T-VEC獲FDA批準用于黑色素瘤治療、腺相關病毒載體Luxturna獲FDA批準用于RPE65基因突變相關的視網(wǎng)膜萎縮、腺相關病毒載體Zolgensma獲FDA和EMA批準用于脊髓性肌肉萎縮癥的治療。
相關產(chǎn)品接連獲批的背后，我們不難看出，基因治療行業(yè)發(fā)展欣欣向榮。
載體技術是基因治療成功的關鍵。大部分基因治療企業(yè)所用載體為AAV載體（腺相關病毒載體）。AAV具有宿主細胞范圍廣、表達穩(wěn)定、能夠達到較高的滴度等優(yōu)勢，但在近幾年一些使用案例中，AAV出現(xiàn)了相關的安全性問題。在基因治療新技術發(fā)展的過程中，AAV載體在基因裝載量、用量等方面也均有待突破。在選擇不斷突破原有技術的同時，還可以選擇另辟蹊徑，通過建立合適的載體技術，從源頭就規(guī)避這些問題。Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV-1）載體在安全性和裝載量等方面具有優(yōu)勢，是近幾年最具有前景的病毒載體之一。在安全性方面：HSV-1是人類常見的易感病毒之一，平常生活中口角起皰、嗓子上火等均是感染HSV-1的臨床表現(xiàn)。正常情況下，沒有人會因為上火而出現(xiàn)嚴重的健康問題。這是因為HSV-1跟其他病毒載體不同，不會插入或破壞人類基因組，不會引起整合性的突變，具有良好的安全性。HSV-1在體內(nèi)復發(fā)時，人體的免疫系統(tǒng)也會逐漸適應這種病毒，達到終生共生的狀態(tài)。由此可見，HSV-1載體相較于其它病毒載體，從源頭來看其安全性就可控。從美國已上市的HSV-1載體T-VEC的臨床數(shù)據(jù)來看，該基因治療療法未出現(xiàn)過任何嚴重副作用，僅出現(xiàn)過發(fā)燒等輕微的一級、二級臨床反應。在裝載量方面：HSV-1能夠搭載約30kb的外源基因，比常用的AAV載體的裝載量高8倍（AAV載體大約可裝載4kb的外源基因）?；贖SV-1載體更高的載荷能力，能攜帶多個治療基因，可解決AAV載體在負載較大基因或在多基因疾病治療方面的不足。在載體具備的功能方面：HSV-1載體擁有廣泛的宿主細胞譜，改造后的復制缺陷型載體可以有效的將目的基因遞送至多種細胞類型，適用于多種疾病的治療。根據(jù)HSV-1獨特的嗜神經(jīng)性且對神經(jīng)細胞無任何傷害等特征，HSV-1能長期潛伏于神經(jīng)元細胞中，并通過潛伏相關轉(zhuǎn)錄區(qū)（LAT）潛伏表達，HSV-1載體目前已經(jīng)成為神經(jīng)系統(tǒng)中最有效的基因表達載體，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療上具有獨特優(yōu)勢，在國外已被廣泛應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病（帕金森、阿爾茨海默、慢性疼痛等）的基礎研究和藥物開發(fā)。HSV-1對上皮細胞和骨骼肌細胞也具有較強的侵染性，適用于皮膚疾病的治療，如銀屑病、A型血友病、脊髓性肌萎縮癥等適應癥。此外，根據(jù)HSV-1載體對DC細胞的高轉(zhuǎn)染率并能同時裝載多個抗原基因，HSV-1載體作為基因疫苗前景也十分廣闊；根據(jù)HSV-1載體的廣泛侵染性和高轉(zhuǎn)導率，其在RNA干擾研究中也正發(fā)揮越來越重要的作用。以HSV-1為載體的基因治療療法有較多優(yōu)勢，那它的技術壁壘體現(xiàn)在哪些方面？首先，HSV-1載體骨架的設計構(gòu)建較為復雜，需要敲除HSV-1病毒的必需基因，使得病毒無法在正常細胞中復制，且病毒易于進入潛伏狀態(tài)；其次，因為病毒在敲除必需基因后無法復制，所以需要建立相應的工程細胞系用來表達基因和生產(chǎn)細胞。相較其它載體，HSV-1載體這一系列的操作更為繁瑣，涉及較高的技術壁壘，需要數(shù)年的技術儲備才能夠建立出這一套完善的體系。在前期的技術儲備基礎上進行基因治療產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，還需要建立一套合適的CMC線路以及相關的質(zhì)量標準體系。基因治療是一個“新而快”的賽道，在產(chǎn)業(yè)化方面很多技術都需要重新開發(fā)，并且它又是一個發(fā)展迅速的領域。所以基因治療療法CMC的建立具有一定的挑戰(zhàn)，需要業(yè)界的協(xié)同與企業(yè)自身的經(jīng)驗積累。唯源立康：國內(nèi)第一家以HSV-1為載體，
布局溶瘤病毒和基因治療產(chǎn)品兩大方向的公司
以HSV-1為載體布局基因治療的企業(yè)在國外并不罕見，基于HSV-1載體能夠更有效地進入皮膚細胞的獨特優(yōu)勢，美國基因治療公司Krystal Biotech以基因編輯技術改造后的HSV-1作為載體，開發(fā)了多個針對罕見皮膚疾病的基因治療藥物。Krystal開發(fā)的治療先天性魚鱗病的KB105、治療囊性纖維化的KB407等藥物獲得FDA授予的孤兒藥資格認定，治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（DEB）的KB103獲得FDA授予的再生醫(yī)學先進療法資格、孤兒藥資格和EMA授予治療DEB的優(yōu)先藥物資格，并取得了積極的3期臨床試驗結(jié)果，預計于2022年向FDA提出新藥上市申請。在國內(nèi)，雖然目前尚無HSV-1產(chǎn)品獲批上市，但已有相關企業(yè)布局，唯源立康便是國內(nèi)目前唯一一家以HSV-1為載體布局溶瘤病毒和基因治療產(chǎn)品兩大方向的公司。唯源立康于2017年成立，核心團隊有十余年的合作默契，公司擁有超16年技術沉淀的Ⅰ型單純皰疹病毒載體技術平臺，開發(fā)的候選藥物適應癥涵蓋腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和遺傳病等重大疾病，市場前景廣闊。唯源立康HSV-1載體技術平臺采用自主分離的HSV-1病毒株，具有自主知識產(chǎn)權。針對HSV-1載體的構(gòu)建，唯源立康采用包括Crispr-Cas9基因編輯在內(nèi)的多種方法開發(fā)了載體構(gòu)建系列工具，具有開發(fā)快速、毒種穩(wěn)定的特點，同時攜帶的功能基因表達量較高。由于HSV-1載體顆粒較大且易失活，其規(guī)?；a(chǎn)極具挑戰(zhàn)。從建立細胞株，到產(chǎn)品CMC的建立，再到參與國內(nèi)第一個HSV-1溶瘤病毒質(zhì)量標準的制定和建立，團隊經(jīng)過多年的研究積累，已開發(fā)出穩(wěn)定高效的基因治療藥物規(guī)?；a(chǎn)工藝開發(fā)平臺，是國內(nèi)少數(shù)具備自主產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)能力的相關公司之一，由于成熟的生產(chǎn)工藝和對生產(chǎn)成本的把控，可以使產(chǎn)品價格更為親民。兩大系列、數(shù)十條項目管線同步推進，核心產(chǎn)品已進臨床
基于HSV-1載體技術平臺，唯源立康在研產(chǎn)品包括溶瘤病毒產(chǎn)品和針對非腫瘤治療的基因治療產(chǎn)品。目前，唯源立康開發(fā)的溶瘤病毒系列的產(chǎn)品推進較快的包括VT1093和VT1092，分別于2020年、2021年獲國家藥監(jiān)局簽發(fā)的臨床試驗批準通知書，VT1093臨床試驗在上海浦東醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院等醫(yī)院同時開展，已有良好的安全性結(jié)果。唯源立康基因治療系列的產(chǎn)品線主要布局在罕見病和其他重大疾病的治療，候選藥物適應癥包括銀屑病、A型血友病、罕見皮膚疾病、脊髓性肌萎縮癥等，目前已有多個管線完成前期開發(fā)。相較于腫瘤藥物的研發(fā)，該產(chǎn)品線臨床試驗進程會相對較快。正常情況下，腫瘤藥物的研發(fā)，其臨床階段的試驗大概需要花費5至7年時間，而罕見疾病基因療法的研發(fā)，可通過一系列綠色通道，在2至3年內(nèi)完成臨床階段的試驗，以最快的速度上市。現(xiàn)有進展較快非溶瘤基因治療產(chǎn)品包括VGC1082產(chǎn)品、VGC1025產(chǎn)品等。VGC1082的適應癥為A型血友病，通過肌肉注射給藥。A型血友病占血友病患者人數(shù)的80%至85%。據(jù)相關統(tǒng)計，血友病的全球市場（主要由治療血友病A和血友病B構(gòu)成）已經(jīng)超過100億美元，預計在2025年超過151億美元，2017年2025年的復合增長率達4.5%。VGC1082也預計于今年啟動臨床試驗申報工作。VGC1025的適應癥為大皰性表皮松懈癥。大皰性表皮松懈癥分為遺傳性（先天性）和獲得性兩種，這一疾病被列入中國第一批罕見病名錄，在國內(nèi)每年大約有2萬新發(fā)病例，且目前無任何有效治療藥物，具有較強的市場需求。除上述核心項目之外，唯源立康的管線目前還有十幾個產(chǎn)品正在同步推進。未來，我們期待唯源立康通過基因治療手段解決腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和遺傳病等重大疾病，逐步發(fā)展成為集生物醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷售一體化的生物制藥企業(yè)，為更多患者帶來療效具佳與價格親民的基因治療產(chǎn)品。
文章來源：動脈新醫(yī)藥
