神經(jīng)和精神類(lèi)疾病藥物研發(fā)商卓凱生物宣布完成數(shù)千萬(wàn)元B+輪融資，本輪融資由君聯(lián)資本獨(dú)家投資，此前公司已完成由荷塘基金領(lǐng)投，道遠(yuǎn)資本、和玉資本（MSA capital）、動(dòng)平衡等機(jī)構(gòu)跟投的B輪融資。
從減少Aβ沉積、Tau蛋白聚集，到改善神經(jīng)炎癥表現(xiàn)、減少微血管形成障礙、增強(qiáng)神經(jīng)元功能，科學(xué)界在阿爾茨海默癥（AD）的治療靶點(diǎn)上進(jìn)行了諸多嘗試。21世紀(jì)以來(lái)，雖然數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)在II/III期失敗，但仍然有二十余項(xiàng)藥物正在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)。如何克服現(xiàn)有AD藥物傳統(tǒng)開(kāi)發(fā)路徑中所遇到的困難，成為解決AD這一未被滿(mǎn)足的臨床需要的重要難關(guān)。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘毅教授課題組，為了解決AD疾病機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)靶點(diǎn)和疾病癥狀距離較遠(yuǎn)、藥效也較差的問(wèn)題，建立了果蠅表型篩選平臺(tái)，以表型篩選的方式探索AD疾病的治療范式?；谠撈脚_(tái)，鐘毅教授于2010年首次發(fā)現(xiàn)了影響記憶的“主動(dòng)遺忘生物機(jī)制”，并將其研究成果發(fā)表在了知名學(xué)術(shù)期刊《Cell》上。隨著領(lǐng)域內(nèi)對(duì)該機(jī)制研究的不斷深入，與鐘毅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)的不斷努力，使得“主動(dòng)遺忘生物機(jī)制”成為了治療阿爾茨海默癥的潛在新路徑。
鐘毅教授是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的知名專(zhuān)家，現(xiàn)任清華大學(xué)生命科學(xué)院教授，曾為清華麥戈文腦科學(xué)研究院首任院長(zhǎng)。1992年，鐘毅在博士畢業(yè)時(shí)就破格受聘在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)生物學(xué)系任教并領(lǐng)導(dǎo)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室，并于2004年晉升為美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授。鐘毅教授在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域有著30余年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，利用領(lǐng)先的果蠅表型篩選平臺(tái)和后續(xù)的小鼠驗(yàn)證，在疾病機(jī)制復(fù)雜的諸多神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病，如老年癡呆癥、自閉癥、精神分裂癥和抑郁癥等領(lǐng)域發(fā)表了數(shù)十篇高水平論文，并主導(dǎo)了主動(dòng)遺忘機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和研究。
鐘毅教授
生物的主動(dòng)遺忘機(jī)制是指，學(xué)習(xí)過(guò)程本身會(huì)激活遺忘信號(hào)分子通路，進(jìn)而主動(dòng)地遺忘所形成的記憶。這種主動(dòng)遺忘機(jī)制并不影響學(xué)習(xí)自身效果的好壞，而是特異地影響已獲得記憶遺忘速度的快慢。
為了研究大腦的主動(dòng)遺忘理論，鐘毅教授團(tuán)隊(duì)以果蠅和小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，對(duì)記憶主動(dòng)遺忘的分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)地比較和解析。根據(jù)鐘毅教授團(tuán)隊(duì)的研究成果，不同記憶組分會(huì)分別擁有專(zhuān)屬的主動(dòng)遺忘機(jī)制，在果蠅模型中，Rac1/WAVE complex/Dia通路介導(dǎo)短期記憶組分（不穩(wěn)定的、維持幾個(gè)小時(shí)的記憶）的主動(dòng)遺忘，而Cdc42/WASp/Arp2/3 complex通路介導(dǎo)長(zhǎng)期記憶組分（維持一天以上的記憶）的主動(dòng)遺忘。
由諾貝爾獎(jiǎng)得主MIT的Tonegawa教授提出的記憶痕跡細(xì)胞理論認(rèn)為記憶在大腦中的編碼可存儲(chǔ)于不同狀態(tài)，即正常學(xué)習(xí)產(chǎn)生的記憶存儲(chǔ)于通過(guò)自然回憶可提取的潛伏態(tài)，而人工干預(yù)或病理狀態(tài)下（如阿爾茨海默癥患者）學(xué)習(xí)產(chǎn)生的記憶編碼則可能存儲(chǔ)于不可提取的靜默態(tài)。鐘毅教授團(tuán)隊(duì)的研究揭示了存在多種存儲(chǔ)狀態(tài)的生理學(xué)意義和編碼狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的機(jī)制，即負(fù)向情緒激活Rac1主動(dòng)遺忘機(jī)制使正常記憶靜默化而無(wú)法提取，正向情緒則抑制Rac1以使靜默化的記憶變成潛伏態(tài)而重現(xiàn)記憶 （下圖）。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為重現(xiàn)阿爾茨海默癥患者失去的記憶開(kāi)拓了全新思路。
阿爾茨海默癥患者Rac1蛋白的過(guò)度激活導(dǎo)致了遺忘的過(guò)度活躍，即靜默化記憶，表現(xiàn)為記憶的快速丟失。抑制Rac1蛋白在A(yíng)D患者中的過(guò)度激活有望解決AD患者的遺忘異常，進(jìn)而挽救記憶損傷。同時(shí)，由于Rac1是重要的突觸蛋白，維持其活性的正常有助于增強(qiáng)神經(jīng)元自身的功能，降低有毒的Abeta水平、抑制tau蛋白的過(guò)度磷酸化并降低炎癥水平。由此，主動(dòng)遺忘蛋白R(shí)ac1成為治療阿茲海默癥的最新靶點(diǎn)。特異性地抑制腦部海馬區(qū)的Rac1蛋白，有望改善患者記憶，進(jìn)而起到治療阿茲海默癥的目的。
從AD到自閉癥， 全球首個(gè)Rac1靶向藥進(jìn)入臨床研究
為了探索這一創(chuàng)新機(jī)制能否改變AD治療藥物的發(fā)展方向，鐘毅教授組建了北京卓凱生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)：卓凱生物），圍繞Rac1靶點(diǎn)進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)。Rac1蛋白是一個(gè)難成藥的靶點(diǎn)，一方面其作為Ras超蛋白家族成員，結(jié)構(gòu)具有不可成藥性，另一方面Rac1蛋白在全身各組織中均發(fā)揮重要功能，而阿爾茲海默癥的治療需要特異地在大腦中調(diào)控Rac1活性。
“針對(duì)大腦記憶和遺忘的療法和其他療法不同，記憶需要極速地響應(yīng)，如果依舊通過(guò)控制蛋白含量去調(diào)控相關(guān)功能，這樣大腦的反應(yīng)速度太慢?！弊縿P生物總經(jīng)理馬偉偉介紹，“在我們大腦里，實(shí)際上Rac1蛋白主要是通過(guò)‘磷酸化開(kāi)關(guān)’實(shí)現(xiàn)快速響應(yīng)，磷酸化后就有活性，去磷酸化就無(wú)活性，從而實(shí)現(xiàn)大腦的快速響應(yīng)?！边@也解釋了為什么無(wú)法直接開(kāi)發(fā)降解劑調(diào)控Rac1蛋白活性。
卓凱生物使用其核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，即基于果蠅的表型篩選技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)高通量的表型篩選手段，以結(jié)果為導(dǎo)向，精準(zhǔn)地獲得對(duì)Rac1靶點(diǎn)有較好抑制性的候選分子。
功夫不負(fù)有心人，卓凱生物在2017年完成了靶向Rac1的分子篩選，并由具有豐富藥物化學(xué)改造經(jīng)驗(yàn)的公司聯(lián)合創(chuàng)始人汪艦教授進(jìn)行改造。，建立了JK-50561研發(fā)管線(xiàn)。動(dòng)物模型的研究結(jié)果顯示，JK-50561除了對(duì)多種AD動(dòng)物模型發(fā)揮作用外，對(duì)血管癡呆、衰老等其他動(dòng)物模型也展現(xiàn)出良好的記憶改善表現(xiàn)，通過(guò)多種動(dòng)物模型的交叉驗(yàn)證，進(jìn)一步驗(yàn)證了Rac1的機(jī)理與50561的藥理作用。該管線(xiàn)在2021年3月獲得中國(guó)CDE的IND默示許可，9月完成首例入組。目前50561的臨床Ia期試驗(yàn)接近完成，其結(jié)果表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征和極高的安全性。JK-50561是全球首個(gè)從遺忘角度治療阿爾茨海默癥的新藥（first in concept），預(yù)計(jì)在2022年下半年進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段。
與此同時(shí)，公司也充分利用從表型篩選技術(shù)平臺(tái)到臨床藥物轉(zhuǎn)化開(kāi)發(fā)的豐富經(jīng)驗(yàn)，形成了一套獨(dú)特的藥物研發(fā)平臺(tái)，在其他CNS疾病領(lǐng)域開(kāi)展布局。
在自閉癥領(lǐng)域，我們常見(jiàn)的自閉癥動(dòng)物模型因?yàn)椴荒苷＜せ頡ac1，而無(wú)法啟動(dòng)主動(dòng)遺忘機(jī)制，使得社會(huì)交往、認(rèn)知靈活性等受損。在自閉癥管線(xiàn)的推進(jìn)上，卓凱生物目前正在進(jìn)行臨床前研究，取得了令人興奮的進(jìn)展，預(yù)計(jì)2022年底開(kāi)啟研究者發(fā)起的臨床研究。
此外，公司在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行疾病領(lǐng)域也在積極推動(dòng)漸凍癥的1.1類(lèi)新藥，同事也同步推進(jìn)了治療抑郁癥的新療法等，預(yù)計(jì)2年內(nèi)進(jìn)入臨床申報(bào)階段。
隨著產(chǎn)品研發(fā)推進(jìn)，卓凱生物在2016年完成由中山貝森資本投資的首輪融資后，在2021年中完成了由荷塘基金領(lǐng)投，道遠(yuǎn)資本、和玉資本（MSA capital）和動(dòng)平衡等機(jī)構(gòu)跟投，總額數(shù)千萬(wàn)元人民幣的B輪融資；在2021年底又完成了由君聯(lián)資本獨(dú)家投資的B+輪融資。。
君聯(lián)資本執(zhí)行董事戚飛博士表示：“阿爾茨海默癥（AD）等神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病是全球未被滿(mǎn)足的重大臨床需求，也是新藥研發(fā)領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的方向之一 。鐘毅教授所帶領(lǐng)的卓凱團(tuán)隊(duì)，從表型篩選平臺(tái)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，引領(lǐng) “主動(dòng)遺忘機(jī)制”和Rac1的分子作用機(jī)制的研究方向，繞開(kāi)了傳統(tǒng)AD藥物的研發(fā)思路，將具備全球FIC潛力的產(chǎn)品推動(dòng)到臨床研究階段，有望為整個(gè)AD治療領(lǐng)域帶來(lái)重大突破。我們相信中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域會(huì)出現(xiàn)從基礎(chǔ)研究出發(fā)走向臨床轉(zhuǎn)化的全球原創(chuàng)重磅產(chǎn)品，也希望和鐘教授與卓凱團(tuán)隊(duì)一起，共同創(chuàng)造歷史。”
關(guān)于君聯(lián)資本
君聯(lián)資本一直堅(jiān)定地在創(chuàng)新藥領(lǐng)域系統(tǒng)性投資布局，秉承“全球視野，中國(guó)視角”的投資理念，尋找真正具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的技術(shù)和團(tuán)隊(duì)，解決未被滿(mǎn)足的臨床需求。已投資的凱因科技(688687.SH)、信達(dá)生物(01801.HK)、和鉑醫(yī)藥(02142.HK)、瑞科生物（02179.HK）已在A(yíng)股及港股上市，此外還有格博生物、蘇州瑞博、派格生物、嘉因生物、凌科藥業(yè)、朗信生物、銳正基因等細(xì)分領(lǐng)域龍頭企業(yè)。
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