北京時間2022年4月11日，百濟神州公布了澤布替尼(百悅澤?)全球性3期臨床試驗ALPINE研究的最終緩解評估結果。作為澤布替尼在全球開展的35項臨床試驗之一，這項ALPINE頭對頭試驗，旨在對比澤布替尼與競品伊布替尼的療效差異，先后在全球入組共652例患者，覆蓋歐洲、美國、中國、新西蘭和澳大利亞等多個國家和地區(qū)，試驗的中位隨訪時間為24.2個月。此次最終緩解評估中，澤布替尼不僅達到了主要終點，并且展現了相比伊布替尼更優(yōu)的ORR數據。澤布替尼對比伊布替尼，ORR結果分別為80.4%和72.9%（雙側p值=0.0264）。其中，ORR的定義為完全緩解和部分緩解數據的總和。與更優(yōu)的療效相對應的，是澤布替尼更好的安全性。安全性分析表明，澤布替尼總體耐受性良好，房顫或房撲發(fā)生率始終較低。在中位隨訪時間為24.2個月時，澤布替尼組對比伊布替尼組，房顫或房撲事件的發(fā)生率分別為4.6%（n= 15）和12.0%（n=39）。兩個治療組中各納入了324例患者，其中，澤布替尼組有13.0%患者因不良事件終止治療，而伊布替尼治療組則有17.6%患者因不良事件終止治療。早在ALPINE試驗的期中分析中，澤布替尼已在由研究者評估的ORR中顯示了優(yōu)效性，此次最終緩解評估結果，再次證實其作為全球“Best in Class”的BTK抑制劑的潛力。澤布替尼的巨大成功，背后是百濟神州的“十年磨一劍”的堅持與努力。BTK是一種非受體激酶，在許多B細胞惡性腫瘤細胞的增殖和存活相關信號通路中發(fā)揮關鍵作用，是B細胞惡性腫瘤治療的關鍵靶點之一，臨床需要持續(xù)的BTK抑制以確保療效。2012年7月，百濟神州研究團隊正式對BTK抑制劑開發(fā)項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。百濟神州對外表示，其BTK抑制劑研發(fā)團隊，通過不斷優(yōu)化分子結構，將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發(fā)生率，同時通過工藝上的一系列改進，力求實現藥物在體內更好的吸收。2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認定”，同年8月，FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。2019年11月15日，澤布替尼通過FDA批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟神州在全球范圍內獲批上市的首個自研藥物。即便已經實現了澤布替尼的成功上市，百濟神州并沒有絲毫的松懈，仍舊馬不停蹄地繼續(xù)推進澤布替尼與一代BTK抑制劑伊布替尼的“頭對頭”臨床研究。所謂“頭對頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗條件下開展、臨床結果可以直接比較的臨床試驗，可視為兩種藥物的“直接單挑”。一款藥物要成為“Best in Class”，不是自己標榜出來的，只有一條金標準，即：與當前標準治療手段相比，在嚴格設計的頭對頭的臨床試驗中，在主要研究終點上得到統(tǒng)計學顯著的優(yōu)效結果。但是“頭對頭”研究也存在極大的風險，一旦新藥相對于當前標準治療手段無法得到臨床優(yōu)效的研究結果，除了尷尬之外，還會給新藥的商業(yè)化帶來巨大的負面影響，因此即使是跨國藥企，在選擇“頭對頭”研究時也極為謹慎。當時占據市場主要份額的同類產品伊布替尼，是全球首款獲批的第一代BTK抑制劑，由Pharmacyclics公司與強生旗下楊森生物技術公司聯合開發(fā)。2015年，艾伯維斥資210億美元重金收購Pharmacyclics公司，獲得了伊布替尼的美國市場開發(fā)權利，強生則擁有伊布替尼在其他國家的開發(fā)權利。面對國際巨頭，百濟神州以超乎尋常的自信與底氣，毅然選擇了打擂臺式的“頭對頭”臨床研究，最終論證了這款藥物“Best in Class”的治療效果。澤布替尼固然取得了巨大的成功，不過對于百濟神州來說，也只是其規(guī)模龐大的研發(fā)管線中的一款藥物，是百濟神州發(fā)展歷程中的一小步，然而對于整個中國創(chuàng)新藥產業(yè)來說，卻是值得大書特書的歷史性一步。因為，澤布替尼創(chuàng)造了中國制藥工業(yè)歷史上的多個“零的突破”。澤布替尼曾獲FDA授予的“突破性療法認定”，成為第一款獲得該認定的本土研發(fā)的抗癌新藥。澤布替尼是第一款FDA批準在美國上市的、由中國創(chuàng)新藥企業(yè)自主研發(fā)的抗癌新藥。同時，澤布替尼也是第一款主要基于中國的臨床研究數據而獲得FDA批準上市的抗癌藥物。此次，ALPINE研究的最終緩解評估結果的公布，也使得澤布替尼成為第一個在“頭對頭”研究中打敗跨國巨頭同類產品的中國創(chuàng)新藥。但是澤布替尼創(chuàng)造歷史的腳步并未到此為止，更高的可能性正在被書寫，更多的記錄正在被不斷創(chuàng)造。比如，澤布替尼正在成為上市的國家和地區(qū)數量最多的一款中國創(chuàng)新藥。目前，澤布替尼已經陸續(xù)在中國、加拿大、澳大利亞、俄羅斯、歐盟等多個國家和地區(qū)獲批，目前已成功登陸全球45個市場。此外，在全球范圍內，澤布替尼仍有40多項藥政申報正在審評中。比如，澤布替尼有望在近年內成為在全球銷售額最高的中國創(chuàng)新藥。2021年澤布替尼全球累計銷售額約14億元，同比增長423%。從不同市場表現來看，2021年，澤布替尼在美國的銷售收入大幅增長，得益于多個適應癥在美獲批和市場需求的拓展，該產品在美國的收入達到約7億元，同比大增535%。而在中國，澤布替尼銷售收入增長約6億元，同比增長331%。2022年2月，澤布替尼用于治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）的新適應癥上市申請，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，FDA做出決議的目標日期為2022年10月22日。作為BTK抑制劑的核心適應癥，一旦CLL/SLL適應癥獲得批準，將為澤布替尼在美國市場的銷售打開巨大的想象空間。參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程，出海國際化或將是創(chuàng)新藥企回歸“源頭創(chuàng)新”、實現從研發(fā)到銷售的完整商業(yè)閉環(huán)的關鍵破局路徑。澤布替尼的成功，也給受困于“內卷”的中國創(chuàng)新藥產業(yè)，提供了一個寶貴的范例：中國藥企揚帆出海，以高質量的藥物去爭奪國際市場份額，是一條完全可行的道路。然而，創(chuàng)新藥出海是典型的知易行難，所有藥企都知道海外市場是創(chuàng)新藥的應許之地，但是要完成出海需要的組織轉型與戰(zhàn)略躍遷，絕非朝夕之功。而百濟神州，得益于早早地為國際化謀篇布局，在出海的道路上，已然遙遙領先于絕大部分同行。澤布替尼的成功，是百濟神州全球化運營體系下的代表性成果之一。相比于國內藥企經常談及的“向國際化轉型”，百濟神州自成立之初就將國際化作為企業(yè)的核心戰(zhàn)略，緊緊圍繞著“始于中國，面向全球”的目標來打造組織架構與核心競爭力，是一家“生而為出?！钡膭?chuàng)新藥企業(yè)。百濟神州早早地意識到，如果還是按照中國醫(yī)藥市場的規(guī)則來運營，僅僅在某些環(huán)節(jié)設置海外團隊，或者過于依靠海外合作伙伴的賦能，已然無法支撐其深度參與全球市場競爭的戰(zhàn)略目標。想要參與全球化競爭的創(chuàng)新藥企業(yè)，必須從根本上將自身定義為一家全球性企業(yè)，以全球化的視野來審視整個行業(yè)格局，徹底地以全球市場的標準和要求來打造每一個關鍵業(yè)務環(huán)節(jié)的團隊、戰(zhàn)略與執(zhí)行能力，才有可能在與國際藥企的同場競技中不落下風甚至戰(zhàn)而勝之，最終在全球醫(yī)藥產業(yè)中擁有一席之地。當越來越多的中國藥企真正接觸到FDA日益嚴苛的準入標準，行業(yè)才能真正體會到百濟神州早早確立的國際化戰(zhàn)略的前瞻性與創(chuàng)新藥出海的不易。經過12年的發(fā)展，百濟神州建立了完整的開發(fā)全球化創(chuàng)新藥的全流程平臺，包括一支具有全球化背景的高管團隊、全球化的研發(fā)團隊、全球化的臨床開發(fā)隊伍、全球化的商業(yè)化銷售團隊、以及與全球知名企業(yè)戰(zhàn)略合作的豐富經驗。根據百濟神州公告披露 ，截至2022年1月，全球共有約2200名臨床開發(fā)及醫(yī)學事務人員，其中約800 人在海外。此外，公司擁有豐富的海外臨床試驗開發(fā)經驗，至今，百濟神州已在45+國家和地區(qū)啟動了100+臨床試驗，產生了近40項已申報或潛在注冊可用的臨床試驗，已完成入組14,500多位受試者，近半數受試者位于中國以外地區(qū)。根據統(tǒng)計，美國的受試者人均研發(fā)者費用是全球最高的，在國內，這一費用僅為美國的約33%，但是在中國的患者入組效率同時又是全球最高的。對于創(chuàng)新藥企而言，“立足中國，面向全球”的臨床試驗模式，使得在開展全球化臨床試驗的時候，既可以完全符合FDA的監(jiān)管要求，又具有降本增速的雙重優(yōu)勢。正是基于這樣強大高效的全球化研發(fā)和臨床試驗能力，以及高度差異化的產品設計，百濟神州才有足夠的底氣與信心推進與伊布替尼的“頭對頭”對比試驗，并且最終證明了澤布替尼“同類最佳”的療效。所以，澤布替尼的巨大成功，絕不是妙手偶得或者神來之筆，它是百濟神州這個日益成熟的全球化體系的成功，是百濟神州不斷完善的全球化新藥研發(fā)工業(yè)化流程的成功。澤布替尼猶如沖鋒的號角，百濟神州儲備豐富的全球化在研管線，已經處于從量變到質變的臨界點，越來越多的重磅創(chuàng)新藥將紛紛出海爭奪全球市場。目前，百濟擁有近50款臨床階段候選藥物和商業(yè)化階段產品，在未來24個月預計還將有超過10款藥物陸續(xù)進入臨床階段，其中不乏多個具備爆款潛力的重磅藥物。百濟神州的PD-1替雷利珠單抗，是其自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD-1藥物，擁有廣泛的海外試驗數據。截至2022年2月，替雷利珠單抗正在全球35個國家地區(qū)開展約50項臨床試驗，入組受試者超過9,000人，其中近3,000人來自海外入組。2021年9月，百濟神州與諾華成功達成合作與授權協(xié)議，授權諾華在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產和商業(yè)化替雷利珠單抗。諾華支付 6.5 億美元首付款，以及至多15.5億美元潛在里程碑付款。目前，美國FDA已受理百濟神州替雷利珠單抗二線ESCC適應癥的BLA申請，最終的決議目標日期為2022年7月。根據研究機構測算數據，替雷利珠單抗在美國的銷售峰值將達到13.37億美金。此外，今年4月替雷利珠單抗的上市許可申請也已獲歐洲藥品管理局（EMA）正式受理，用于治療既往接受過全身化療的晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者，以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者。此項上市許可申請由諾華申報，這是替雷利珠單在歐洲的首項申報，也是國內首個在歐盟遞交上市的PD-1產品。百濟神州的TIGIT單抗也是未來的一款潛在重磅藥物。TIGIT單抗是目前全球醫(yī)藥界極為關注的一款藥物，被業(yè)界稱為“下一個PD-1”。全球目前僅有4款TIGIT單抗處于III期臨床，其中國際巨頭羅氏的進展最快，百濟神州的進度緊隨其后，位居全球第二位。2021年12月，諾華再次與百濟神州達成合作協(xié)議，諾華將就TIGIT項目首先支付3億美元預付款，于2023年行使選擇權時（如行使）再支付6.7億美元首付款，以及后期支付至多19億美元潛在里程碑付款。百濟神州的早期項目儲備也極具看點。據2021年公司研發(fā)日數據，百濟神州儲備了超50項正在進行的臨床前項目，其中超過半數具有“同類首創(chuàng)”潛力，藥物形式更是涵蓋雙抗/多抗、CDAC（PROTAC）、CAR-NK、mRNA等多種類型。依托日益成熟的全球化新藥研發(fā)體系，百濟神州的第二個10年，將從單點突破走向全面出海的新階段，將會給中國創(chuàng)新藥產業(yè)帶來越來越多的“澤布替尼”式的成功。整個中國醫(yī)藥產業(yè)正處于一個歷史性的變革節(jié)點，舊的模式和體系正在逐步瓦解，新的秩序正在摸索中逐步建立。百濟神州作為全行業(yè)的開拓者與探索者，其用10多年的努力與堅持，證明了中國藥企完全有能力參與全球競爭，澤布替尼的成功也給整個行業(yè)提供了一個出海的范例，將成為全行業(yè)寶貴的經驗與財富。
文章來源：醫(yī)藥投資部落
