5月24日，Dermavant Sciences宣布FDA已批準(zhǔn)Vtama (1% tapinarof，每日一次)乳膏上市，用于成人斑塊型銀屑病的局部治療。該款產(chǎn)品是FDA批準(zhǔn)的同類中首個(gè)也是唯一一個(gè)無(wú)類固醇的外用藥物，同時(shí)也是美國(guó)25年來(lái)獲批治療銀屑病的首款外用新分子實(shí)體藥物。
此次的批準(zhǔn)治療包括所有銀屑病患者，不論其嚴(yán)重程度如何，且沒(méi)有使用持續(xù)時(shí)間和使用身體部位的限制。這款非類固醇的創(chuàng)新外用治療藥物先前已于2019年首先在中國(guó)獲批上市，名為本維莫德（benvitimod）乳膏。
本維莫德——全球FIC，國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)
本維莫德（商品名：欣比克）是從一種土壤線蟲的共生細(xì)菌代謝產(chǎn)物中分離出來(lái)的小分子化合物。在一般皮膚上，分子量超過(guò)500Da的分子穿過(guò)角質(zhì)層吸收就受影響，本維莫德分子量?jī)H為254Da，因此針對(duì)皮膚局部作用起效，不存在治療相關(guān)的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，藥物安全性非常理想，而且具有作用持久，起效快，停藥后復(fù)發(fā)率低、緩解期長(zhǎng)等顯著優(yōu)勢(shì)。
作為一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，本維莫德可通過(guò)抑制T細(xì)胞酪氨酸蛋白激酶，干擾/阻斷細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放、T細(xì)胞遷移以及皮膚細(xì)胞的活化等發(fā)揮治療作用。
2019年5月，本維莫德乳膏在國(guó)內(nèi)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序獲批上市，用于適合局部治療的成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病，上市許可持有人為冠昊生物控股子公司廣州中昊藥業(yè)有限公司。本維莫德是由國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球首創(chuàng)藥品(First-in-class，F(xiàn)IC)。
上市許可持有人廣州中昊藥業(yè)有限公司在2020年、2021年的銷售額約為4076萬(wàn)元、2993萬(wàn)元。2020年12月28日，本維莫德乳膏正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄，2021年3月1日正式實(shí)施，執(zhí)行醫(yī)保新價(jià)格138元/支。本維莫德是目前為止先在我國(guó)批準(zhǔn)上市之后才獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款創(chuàng)新藥。
本維莫德改善皮膚效果顯著，作用時(shí)間持久
在兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)(PSOARING 1和PSOARING 2)中，本維莫德達(dá)到所有的主要和次要終點(diǎn)。在第12周，約35%和40%接受本維莫德治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，達(dá)到皮膚癥狀清除或接近清除的標(biāo)準(zhǔn)并至少有2級(jí)改善，對(duì)照組這一數(shù)值僅為6%。約36%和47%接受本維莫德治療的患者達(dá)到次要終點(diǎn)，即銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)改善≥75%的受試者比例，而對(duì)照組僅約為10%和7%。
此外，在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中發(fā)現(xiàn)，獲得皮膚癥狀完全清除的患者在停藥之后可平均維持皮膚光潔或接近光潔4個(gè)月，由此可見(jiàn)本維莫德的安全性非常理想，而且具有作用持久、起效快、停藥后復(fù)發(fā)率低、緩解期長(zhǎng)等顯著優(yōu)勢(shì)。81.7%的患者認(rèn)為這款療法比以前用過(guò)的外用療法更為有效。
本維莫德顯著的臨床療效吸引了眾多跨國(guó)藥企競(jìng)購(gòu)。其大中華區(qū)以外的開發(fā)權(quán)幾經(jīng)轉(zhuǎn)手，2012年葛蘭素史克花費(fèi)2.3億美元購(gòu)得本維莫德除中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港和澳門市場(chǎng)以外的市場(chǎng)開發(fā)權(quán)。2018年，Dermavant Sciences以約3.3億美元從葛蘭素史克手上購(gòu)買本維莫德大中華區(qū)以外的市場(chǎng)所有權(quán)。
此次FDA批準(zhǔn)上市，無(wú)疑是對(duì)本維莫德乳膏優(yōu)異療效的充分肯定，進(jìn)一步增強(qiáng)其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)地位。
誕生藥王修美樂(lè)的銀屑病領(lǐng)域，多款藥物群雄逐鹿
銀屑病是一種慢性、全身性、炎癥性皮膚疾病，其特征為皮膚紅色斑點(diǎn)和帶有銀色鱗片的斑塊。根據(jù)發(fā)病特征不同又可細(xì)分為斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等。其發(fā)病以青壯年為主，不同性別間的發(fā)病率無(wú)明顯差異。
目前銀屑病的確切病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，研究顯示遺傳、環(huán)境和免疫三大因素在誘發(fā)或加重銀屑病或使病情遷延不愈方面均具有重要作用，包括感染、精神緊張（如應(yīng)激、睡眠障礙、過(guò)度勞累）、不良嗜好（如吸煙、酗酒）、創(chuàng)傷（如手術(shù)、燙傷、灼傷或皮擦傷）、某些藥物反應(yīng)等。
目前全球約有1.25億銀屑病患者，其中我國(guó)患者超800萬(wàn)。人類對(duì)銀屑病的治療和研究已經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)間，迄今為止，世界各國(guó)已開發(fā)上市的銀屑病治療藥物超過(guò)160種。在治療方面，主要有局部治療（如外用藥）、物理治療（如紫外線光療）、系統(tǒng)治療（如口服藥、生物制劑）等療法。治療方案往往根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度而定。
銀屑病常用的外用治療主要以糖皮質(zhì)激素和維生素D3衍生物為主。糖皮質(zhì)激素見(jiàn)效快、療效好，但停藥后易反復(fù)，且長(zhǎng)期使用存在安全性有風(fēng)險(xiǎn)的缺點(diǎn)，患者常常不敢長(zhǎng)期使用；維生素D3衍生物目前是治療銀屑病的一線外用藥，是非激素外用藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外還有角質(zhì)剝脫劑和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。
而生物制劑作為中至重度銀屑病的一線治療方案，適合于傳統(tǒng)系統(tǒng)性治療方案無(wú)效的患者，以及不能忍受傳統(tǒng)性治療藥物所帶來(lái)的副作用的患者。
TNF-α抑制劑
銀屑病第一代生物制劑為TNF-α（腫瘤壞死因子）抑制劑。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎細(xì)胞因子，處于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游啟動(dòng)階段，在銀屑病中高度表達(dá)，且與病情嚴(yán)重程度具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。在上世紀(jì)80年代，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阻斷TNF-α可以明顯改善銀屑病患者的癥狀，隨后的十幾年中，多個(gè)TNF-α抑制劑相繼上市，目前TNF-α抑制劑占據(jù)了銀屑病市場(chǎng)的主要份額。主要包括依那西普、英夫利西單、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗等。
其中藥王阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）是全球第一個(gè)上市的全人源化抗TNF-α藥物，目前已在全球獲批十多個(gè)適應(yīng)證，包括銀屑病。2021年阿達(dá)木單抗為艾伯維貢獻(xiàn)了207億美元。
IL抑制劑
銀屑病第二代生物制劑為白介素(IL)抑制劑。其中最重要的是IL-23抑制劑和IL-17抑制劑。
IL-23由活化的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞等產(chǎn)生，是Th17（輔助性T細(xì)胞17）信號(hào)通路重要的調(diào)解細(xì)胞因子。目前有烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、替曲吉珠單抗、利散吉珠單抗等靶向IL-23的藥物已上市。其中強(qiáng)生公司的烏司奴單抗是第一款靶向IL-23的上市藥物，在獲批治療中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)證后，不斷擴(kuò)大適應(yīng)證范圍。目前全球近90個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲批使用，自上市以來(lái)，累積超過(guò)200萬(wàn)患者接受烏司奴單抗治療方案。2021年其全球銷售額為91.34億美元，包括美國(guó)市場(chǎng)59.38億，其他市場(chǎng)31.96億，距成為超級(jí)重磅炸彈僅一步之遙。
不過(guò)，隨著烏司奴單抗專利保護(hù)期限臨近，強(qiáng)生公司也將面對(duì)其仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。全球多個(gè)國(guó)家的企業(yè)開始布局烏司奴單抗注射液生物仿制藥市場(chǎng)，包括韓國(guó)Celltrion、百奧泰生物制藥股份、NeuClone、華東醫(yī)藥、江蘇荃信生物醫(yī)藥等公司。據(jù)Moody分析師預(yù)計(jì)，潛在的仿制藥將在2025年至2026年出現(xiàn)。
IL-17是一種重要的細(xì)胞炎癥因子，主要由輔助性Th17分泌，參與炎癥的誘導(dǎo)和介導(dǎo)。目前已上市的IL-17抑制劑包括司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗、Brodalumab。其中諾華的司庫(kù)奇尤單抗是第一款靶向IL-17的藥物，臨床試驗(yàn)證明其對(duì)于中重度斑塊狀銀屑病和活動(dòng)期關(guān)節(jié)病型銀屑病有良好效果，特別對(duì)于TNF-α抑制劑不耐受或者療效不佳的患者可以顯著改善臨床癥狀。目前已獲批包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎等多個(gè)適應(yīng)證，并成為諾華在自身免疫疾病領(lǐng)域的支柱產(chǎn)品。
2021年，司庫(kù)奇尤單抗銷售額為47.18億美元。EvaluatePharma此前預(yù)測(cè)，司庫(kù)奇尤單抗在2024年的全球銷售額將突破55億美元。
另外，三款I(lǐng)L-17抑制劑與烏司奴單抗頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)比較均顯示出更優(yōu)的臨床試驗(yàn)效果。由此，靶向IL-17的藥物研發(fā)或成為銀屑病治療領(lǐng)域的新星。
銀屑病被稱為皮膚科“不死的癌癥”，給患者造成較大的身體、經(jīng)濟(jì)和精神的損失，對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)和治療一直是皮膚科學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
目前雖然有多種藥物獲批治療銀屑病，但由于銀屑病無(wú)法治愈，現(xiàn)有藥物只能改善疾病癥狀，因此銀屑病藥物市場(chǎng)是一個(gè)非常有“錢景”的領(lǐng)域。根據(jù)Fortune Business Insights的最新報(bào)告，全球銀屑病治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2022年的約264億美元增長(zhǎng)到2029年的約472億美元，預(yù)測(cè)期內(nèi)年復(fù)合增長(zhǎng)率將為8.7%。
不過(guò)不可忽視的是，銀屑病藥物雖然是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，但競(jìng)爭(zhēng)也較為激烈，在制藥巨頭扎堆的這一領(lǐng)域，后來(lái)者能否求存還需要接受嚴(yán)苛的考驗(yàn)。
【參考資料】
1.https://www.dermavant.com/u-s-fda-approves-our-novel-topical-treatment-for-adults-with-plaque-psoriasis/；
2.Global Psoriasis Atlas Annual Report. Year 2: April 2018 – March 2019；
3.R?nholt K, Iversen L. Old and New Biological Therapies for Psoriasis. Int J Mol Sci. 2017 Nov 1;18(11):2297. doi: 10.3390/ijms18112297. PMID: 29104241; PMCID: PMC5713267；
4.Nogueira M, Puig L, Torres T. JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs. 2020 Mar;80(4):341-352. doi: 10.1007/s40265-020-01261-8. PMID: 32020553.
文章來(lái)源：美柏醫(yī)健
