舊夢 秘叢叢丨撰文
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今年6月，坐落在美國芝加哥密歇根湖畔的麥考密克展覽中心（McCormick Place），正如火如荼地開著一年一度的ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會。
但和往年這場“腫瘤新藥狂歡”不一樣的是，即使官方再怎么強調“3萬人火爆參會”，今年的現(xiàn)場參會者普遍都感到一絲“涼意”。
“不同于往年I/O帶來的各種新興療法和驚艷的數(shù)據(jù)，這次革命性的療法和數(shù)據(jù)很難看到?！币晃慌c會的研發(fā)人員感嘆道。
新冠是一方面。“相比于以前，今年ASCO線上會議多了，現(xiàn)場參會少了，討論的氣氛也少了?！币晃魂P注醫(yī)學的博主談道。畢竟三年疫情之下，臨床和研發(fā)精力一部分被新冠相關的項目分走了?！耙部赡芎椭ゼ痈绲闹伟膊缓糜嘘P，這個地方兩周前剛發(fā)生一場2死8傷的槍擊案?！币灿型顿Y人調侃道。
然而，一個現(xiàn)實問題是，美元加息周期之下，創(chuàng)新藥這種需要長期投資的領域在流動性收緊之下遇上資金斷檔——美國標普生物藥指數(shù)（XBI）從去年高點到今天最多跌下去60%，已經(jīng)跌回2017年的水平。
而另一邊，在前兩年免疫療法大放異彩之后，后面的新興療法里再難有看得見的“顛覆性”革命療效：雙抗基本都是1+1＜2，Protac還在概念驗證階段，至于CGT和核酸類藥物，在產業(yè)化上還有“很長一段路”要走。
ASCO是創(chuàng)新藥企一年一度的大秀場，也是Biotech和藥企BD部門疊籌碼的一個好時機。這次ASCO年會上更新的數(shù)據(jù)都是一兩年前開的臨床，對于企業(yè)方來講，都還是一個好的自我展現(xiàn)機會。
而如今，在全球創(chuàng)新藥速度肉眼可見的退潮之下，舞臺還在，但觀眾已不復當年。
-01-
還在閃耀的明星
6月6日，一陣長達1分鐘多的掌聲打破了今年ASCO少有的冷清感，最后不得不由主持人舉手示意，紛紛起立鼓掌的觀眾才漸漸平靜。
一個久違的令人振奮的臨床數(shù)據(jù)（DESTINY-Breast04）剛剛被公布：阿斯利康和第一三共的重磅抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu，在治療HER 2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌患者的3期臨床試驗中，與化療相比，在HER2低表達（HER2-low）患者群體中將疾病進展或死亡風險降低50%。
具體而言，在500多名HER2-low患者中，接受Enhertu的患者的腫瘤在大約10個月內沒有生長，而接受標準化療的患者僅5個多月。該藥物組患者的總生存期約兩年，明顯高于化療組的16個月左右。
有分析師稱Enhertu是乳腺癌患者的“福音”，有科研人員則表示：“如果能研發(fā)出這樣的藥出來，真是此生無憾了。”按照這些臨床數(shù)據(jù)結果，另一位證券分析師在一份報告中預測，到2030年，僅依靠HER2-low患者，Enhertu的銷售額就可能達到46億美元。
而目前Enhertu在美國獲批用于既往接受過抗HER 2治療方案的HER 2陽性轉移性乳腺癌患者，如今在最新數(shù)據(jù)的證明下，該藥的患者群體將一進步擴大。
對于其他致力于HER2抗體的藥企來說，Enhertu的最新數(shù)據(jù)可能會引領一個新的機會?！叭绻@些數(shù)據(jù)得到證實，并且得到監(jiān)管機構的批準，那么這將改變我們對乳腺癌患者分期、分類和篩查的看法，這太神奇了?！?/span>
“其實說的激進一點，其它HER2靶點的藥基本沒有必要做下去了，下一代品種要擊敗它有一段比較大的距離。并且，更重要的是，HER 2是一個非常大的靶點，很多癌癥都是可以用到的，所以這個門檻提得很高?！绷硪晃欢壥袌鐾顿Y機構的分析師評價道。
也許正是阿斯利康和第一三共的這個DESTINY-Breast04研究過于亮眼，更顯得這一屆其他角色暗淡無光。
國盛一份研報盤點了這一屆ASCO上一些創(chuàng)新技術的研究，但多數(shù)都是停留在概念驗證階段，基本沒有2018年的CAR-T、2020年的Tigit、2021年的雙抗和PD-1那般具有顛覆性的結果。
這一屆ASCO，國內前赴后繼的玩家們再創(chuàng)新高，超過50家藥企近240項研究趕赴芝加哥向全世界腫瘤圈的人士去展示自己。除了君實的首創(chuàng)新藥BTLA抑制劑、國內第一款TCR-T香雪制藥、以及同宜藥業(yè)兩款雙配體偶聯(lián)藥等，能稱得上有一些突破意義。剩下的，基本都是炒冷飯，以及圍繞既有產品“擠牙膏似的創(chuàng)新”。大部分都已經(jīng)”審美疲勞”。但即使是這些，也得需要后續(xù)的數(shù)據(jù)繼續(xù)驗證。
“象征著下一代治療技術的細胞治療，傳奇很早就有了數(shù)據(jù)，這次亮相也只是二期數(shù)據(jù)，后面的Car-T企業(yè)，即使再怎么往前去推，仍然需要大把的時間。至于基因治療，目前還是在解決一些很小范圍的適應癥，還沒觸及有影響力的大適應癥?！?/span>
-02-
倒下的臨床
6月5號，羅氏關于其Tigit抑制劑tiragolumab的研究SKYSCRAPER-02（聯(lián)合PD-L1和化療針對ES-SCLC的生存改善有效性研究）完整數(shù)據(jù)，終究還是完整地和大家見了面。結果顯示，無論是由 397 名患者，還是由 490 名患者組成的完整分析集，這項試驗的PFS或OS都沒有統(tǒng)計學差異。
今年3月和5月，羅氏分別宣布了該抑制劑針對ES-SCLC和NSCLC的治療上均以失敗告終，而此次ASCO細節(jié)公開之后，羅氏也表態(tài)將繼續(xù)圍繞SCLC的其他生物標志物的壓阻進行分析其潛在的獲益性。
而值得一提的是，在羅氏Tigit折戟之后，同樣重倉壓住Tigit抑制劑的百濟神州，這一次帶上ASCO舞臺亮相的，并沒有關于Tigit的任何一項研究，盡管它已經(jīng)做到了III期。而根據(jù)一份網(wǎng)絡流傳的紀要顯示：百濟對Tigit的獲批仍有信心，公司對其定位并沒有改變。
除了羅氏，在這次舉行的ASCO大會上，不少biotech一邊公布最新臨床研究數(shù)據(jù)，一邊迎頭撞上股價的重錘。
實際上，很多公布的數(shù)據(jù)并非有多差，只是和原來的預期有些距離，比如Iovance的TIL療法、MiratiTherapeutics的KRAS G12C抑制劑、Springworks 的γ分泌酶抑制劑Nirogacestat。
作為輝瑞的三大現(xiàn)金流產品之一、早在八年前便上市的乳腺癌神藥愛博新（哌柏西利），此次ASCO年會上披露了一項針對HR陽性、HER 2陰性的乳腺癌患者OS中位隨訪研究，數(shù)據(jù)顯示愛博新聯(lián)合來曲唑，相比于來曲唑單藥，并沒有顯示有效的優(yōu)勢。
愛博新是最早上市的CDK4/6抑制劑，先發(fā)優(yōu)勢讓輝瑞每年在這個產品上錄得超過50億美元營收，而面對諾華和禮來兩位“后來者”，輝瑞的CDK4/6是唯一一個在III期臨床里沒有陽性數(shù)據(jù)的CDK4/6藥物，此次ASCO上的數(shù)據(jù)披露，無疑是吹響了其敗軍的號角。
吉利德在丙肝藥市場逐漸收縮之際，高調進軍腫瘤領域，先是在2017年大手筆買下KitePharma，拿到其核心產品Car-T（Yescart），后來于2020年3月以49億美元拿下癌癥生物技術公司Forty Seven，9月份緊跟著又以210億美元的天價收購Immunomedics，拿到其重磅Trop-2 ADC產品Trodelvy。
然而，這次的ASCO對于Trodelvy這樣一個花天價引進的項目來講，卻成了一個證偽的機會：在III期TROPiCS-02 研究中，Trop-2 ADC相對于化療，針對HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS只改善了1.5個月（5.5 VS 4個月）。這種“改善”很難言有什么“巨大的臨床價值”。
自媒體小妖的閨蜜圈曾提到了一個觀點：臨床失敗的意義，在于成功排除了一條錯誤的路。這種意義對于國內接近100%臨床成功率、以及動輒一個臨床做二十年（只能成功，不成功就拖著）的大背景下，短時間很難讓人接受。
而這次ASCO，上面各種臨床失敗的消息，也算是對國內生物醫(yī)藥產業(yè)的一個警醒——做創(chuàng)新藥，真的是九死一生。
當然，對于剛起步的中國創(chuàng)新藥企，要真的能夠坦然在ASCO上討論自己失敗臨床，或許還差一個好的創(chuàng)新藥支付環(huán)境。
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低垂的果實
老有人說，國內的創(chuàng)新藥行業(yè)，低垂的果實已經(jīng)被摘完，目前企業(yè)只能去爬得更高、攀上更陡的地方去做研發(fā)。
但其實，低垂的果實一直都在，過去在，現(xiàn)在在，將來也會有。只是，如今，低垂的果實沒人吃罷了。
前不久，NMPA發(fā)布中國藥品審批報告，中國境內創(chuàng)新藥注冊申請受理達1886件，同比增長76.1%，再創(chuàng)新高。前一年美國的申請才861件。2020年中國醫(yī)療GDP1.84萬億美元，而創(chuàng)新藥注冊數(shù)量是美國（同期醫(yī)療GDP4.18萬億美元）的兩倍以上。創(chuàng)新藥都快用來當飯吃了。
△近年中國創(chuàng)新藥布局情況
來源：頭豹研究院
這些大量被批評“同質化”的產品，并沒有被大量“集中銷毀”，而是平均分布在隨著這一波浪潮崛起的大中小型創(chuàng)新藥企業(yè)的管線之中。創(chuàng)新藥研發(fā)沒有退出機制，現(xiàn)在對于這些“低垂的果實”，制藥公司要權衡的一個問題是：在當前的一個競爭和支付環(huán)境之下，需要多久才能收回繼續(xù)開發(fā)下的去成本？
誠然，在之前一片荒蕪的情況之下，需要用“低門檻+高刺激”猛踩油門般的政策去拉動一個產業(yè)的崛起。過去中國的制藥公司連低垂的果實都摘不到，后來政策配合產業(yè)，喊來了一批歸國創(chuàng)業(yè)者，又拉來大量資本抬轎子，這其中又有大量CRO公司煽風點火，才引來一眾過來搶著摘低垂果實的人。
只是如今，支付方的壓力使得這批“低垂的果實”沒有以前香，于是現(xiàn)在大量創(chuàng)新藥資產一度成為二級市場上的過街老鼠。
當初鼓勵的是頂層設計，現(xiàn)在約束的還是頂層設計，但到底是醫(yī)?？硟r大幅壓縮了創(chuàng)新藥市場空間，還是低垂的果實摘得人太多了導致“沒那么稀有了”，這是一個雞生蛋蛋生雞的問題。
問題的關鍵在于，中國的藥企如果只會摘低處的果實，能不能行？
答案當然顯而易見。即使再怎么冷清，ASCO也是一個真正的戰(zhàn)場，這里不僅僅有真刀真槍的比拼（和一線療法頭對頭），還有來自別人技術壓制下的降維打擊（8201吊打一堆抗HER2藥物），更有血淋淋的死亡（臨床失?。袊乃幤筮@么拼命地往ASCO上擠，肯定不是為了展現(xiàn)自己的“me too”能力有多強。
只是，目前革命性的新藥研發(fā)，少了一個良好的政策預期。
畢竟，如果有哪怕百分之一的可能性，誰不希望去摘到光照足、肉質緊的頂上的果實呢？
文章來源：深藍觀
