以下文章來源于：氨基觀察
國內創(chuàng)新藥企業(yè)正在放棄在紅海扎堆，轉而挑戰(zhàn)創(chuàng)新藥的地獄模式。 比如說CD40激動劑。在近20年的研發(fā)中，包括羅氏、艾伯維、諾華在內的大藥企都在CD40這一靶點上栽過跟頭，單抗、ADC、聯合用藥統統不靈。 可以說，與免疫抑制劑相比，CD40激動劑的研發(fā)難度是地獄級別的，往前看并沒有成功的經驗可以借鑒，往后看能否成藥也有諸多不確定。 不過，面對種種風險國內藥企卻是不懼失敗，已有恒瑞醫(yī)藥、百奧賽圖、禮進生物等藥企入局開發(fā)CD40。 國內藥企之所以“頭鐵”硬剛這一難以攻克的靶點，既可以說是不斷攀登創(chuàng)新藥高峰，也可以說是，為形勢所迫。 隨著創(chuàng)新藥領域低垂的果實被摘完，國內創(chuàng)新藥企不能永遠停留在避風港，去挑戰(zhàn)難度更高的創(chuàng)新藥研發(fā)，是它們避不開也逃不掉的未來。 / 01 /
CD40之困，難以平衡的藥效與安全性
PD-1、CTLA-4等免疫檢查點抑制劑的出現，開啟了腫瘤的免疫治療時代。
然而，令醫(yī)患雙方苦惱的是，不少患者體內的腫瘤壓根對免疫治療“不理不睬”。主要原因是這些患者的免疫系統不能被激活，也就是我們所說的“冷腫瘤”。
如何“加熱”冷腫瘤，讓更多患者都能從免疫治療中獲益呢？研發(fā)免疫激動劑是一種可行的思路。
在眾多免疫共刺激因子中，CD40受到了最多的關注，其能夠作為免疫系統的開關，將無法產生足夠的免疫反應的冷腫瘤，轉化為可以產生免疫反應的熱腫瘤。
CD40屬于腫瘤壞死因子受體家族中的一員。CD40能夠與其配體CD40L結合激活樹突狀細胞，通過上調其他的共刺激分子的表達，下調免疫抑制分子的表達來提高抗原呈遞能力。
具體來說，CD40激動劑能通過兩種不同的機制來觸發(fā)對抗腫瘤的作用：
一種是間接法，通過激活特異性免疫殺傷腫瘤；另一種是直接法，通過細胞凋亡、抗體依賴性細胞毒性直接殺傷腫瘤。
因為作用較為明確，所以入局CD40激動劑研發(fā)的藥企不在少數，比如羅氏、強生、百時美施貴寶等等。
作用機制明確、大藥企入局，看起來是不是感覺CD40靶點還是很有前途的？但理想很豐滿，現實很骨感。在對CD40近20年的研究中，至今沒有一個藥物成功進入到臨床三期。
把CD40研發(fā)困在原地的是難以平衡的藥效和安全性，在多個臨床試驗中均觀察到嚴重的劑量限制毒性。
這不難理解。與免疫抑制劑給免疫系統“踩剎車”的作用正相反，免疫激動劑的作用是“踩油門”，加大免疫系統的作用強度。
抑制劑只要能與特異性受體結合，就離成功不遠，而對激動劑來說，與受體結合只是第一步，后續(xù)還需要考慮二者的結合力、是否完全阻斷天然配體與受體結合、受體占有率等多種因素。
簡單來說，在激動劑“踩油門”的機制下，如果油門踩得太猛，很容易出現誤傷，但踩得太輕則有可能發(fā)揮不出效果。因此，激動劑的效果總是和毒性相伴而行，隨著效果的提升毒性也增加，反之當毒性降低時，藥物則會因劑量不足難以起效。
這就導致，大部分的激動劑治療窗較窄。
CD40激動劑的研發(fā)就像一個蹺蹺板，左邊是藥效，右邊是毒性，想要讓這個蹺蹺板保持平衡并不簡單。
/ 02 /
ADC、單抗、聯合療法通通折戟
面對這些問題，藥企嘗試了多種解題思路。
從單抗到聯合療法，再到如今大火的ADC，但目前仍沒有藥企成功突破CD40的桎梏。
先來看單藥。CD40單藥抗體的臨床活性并不算高，想要靠CD40單藥問世希望并不大。
不過，單藥療效不夠，可以聯合用藥來湊。不少成功的靶點都是單藥作用不強，但通過與PD-1聯用救回來的。更何況，激動劑能夠把腫瘤由冷變熱，是PD-1天生的好幫手。
這讓探索CD40單抗聯合PD-1變成一條看上去可行的路，其中Apexigen的APX005M單抗也曾一度被寄予厚望。
因為，在多個臨床研究中都發(fā)現抑制性IgG受體（FcγRIIB）介導的交聯反應，對CD40激動劑抗體的抗腫瘤活性非常重要。
而相比老一代CD40激動劑，APX005M通過提高FcγRIIB親和力，增強了交聯反應。此前不少人認為，APX005M或許能夠成為首個問世的CD40單抗。
不過，人們還是過于樂觀了。
2020年12月，Apexigen先是終止了APX005M聯合O藥治療NSCLC和黑色素瘤的臨床試驗。隨后，APX005M聯合O藥及化療治療胰腺癌的臨床試驗同樣以失敗告終。
在APX005M聯合O藥及化療治療一線轉移性胰腺癌的臨床二期臨床試驗中，APX005M聯合PD-1與化療的效果，還不及PD-1與化療的效果。
具體來看，O藥聯合化療的實驗組中，患者一年總生存率為57.7%，中位總生存期為16.7個月，客觀緩解率為50%；而APX005M聯合O藥及化療的實驗組中，患者一年總生存率為41.3%，中位總生存期為11.4個月，客觀緩解率只有33%。
不難看出，CD40激動劑的加入反而起到了反作用，不僅沒能延長生存期反而使得患者獲益減少。
除了聯合療法，如今風頭正盛的ADC藥物，面對CD40也栽了跟頭。
早在2015年8月，強生就和Alligator合作開發(fā)了以激動型CD40單抗作為彈頭的ADC藥物，ADC-1013。
理論上，ADC-1013對CD40 的激活能使樹突狀細胞有效刺激免疫反應的武器T細胞，允許免疫系統選擇性攻擊癌癥。
但是，同樣較窄的安全窗限制了ADC-1013發(fā)揮作用。在2019年ASCO年會上，Alligator公布了ADC-1013臨床一期研究的部分數據，在納入研究的95例實體瘤患者中，僅在一例腎細胞癌患者中觀察到了部分緩解?？瓷先ィ@一效果還不及APX005M。
或許是因為ADC-1013的表現不佳，不到四年時間強生就與Alligator分手，2019年7月強生退還了ADC-1013的權益。
不少藥企嘗試不同療法，卻無一成功，這讓CD40靶點的未來陷入黑暗。
雖然已經進入臨床研究20多年，但CD40靶點的前途反而愈發(fā)撲朔迷離。去年9月由于效果不佳，諾華終止了CD40激動劑CFZ533用于腎移植患者的II期研究。
此外，還有渤健、羅氏、百時美施貴寶、安斯泰來等多個大藥企先后放棄CD40的研發(fā)。CD40激動劑還有沒有未來，誰也不敢給出一個肯定的答案。
/ 03 /
國內藥企“頭鐵”背后，
形勢比人強
雖然CD40的前路成迷，但這并沒有影響國內藥企的開發(fā)熱情，仍有不少藥企“頭鐵”地布局了CD40激動劑。
比如恒瑞醫(yī)藥、天廣實、禮進生物都布局了CD40激動劑，百奧賽圖則同時研發(fā)了CD40激動劑和抑制劑，對應腫瘤、“自免”治療。
其中，禮進生物更是部署了PD-1+4-1BB+CD40+VEGF+環(huán)磷酰胺五連療法。
除了單抗，不少藥企還在研發(fā)CD40的雙抗，比如天廣實開發(fā)PD-L1/CD40雙抗，百奧賽圖開發(fā)PD-1/CD40雙抗。不過，國內藥企的研發(fā)均處于臨床早期，能否走到最后仍是一個未知數。
那么，面對海外藥企的頻頻失利，國內藥企為何還能如此“頭鐵”？原因或許在于，創(chuàng)新藥低垂的果實被摘完后，藥企的選擇并不多了。
近些年來，隨著行業(yè)的不斷發(fā)展，創(chuàng)新藥低垂的果實已經越來越少，新藥研發(fā)難度越來越高。根據PhRMA 數據，美國2013年研發(fā)支出510億美元，到了2021年這一數字翻了近一番，達到800億美元。而與此相反的是，研發(fā)支出的增加并沒能帶來更多的新藥。
低垂的果實已經被摘完了，擺在國內藥企面前的無非兩條路，要么扎入確定性高的紅海拼個你死我活，要么找個難度高對手少的領域，不成功便成仁。
所以，挑戰(zhàn)難度更高的創(chuàng)新藥，勢必會成為國內創(chuàng)新藥企未來難以避開的路。而在眾多難以搞定的靶點中，CD40或許還算容易的那個。
經過20多年的探索，CD40激動劑研發(fā)之路雖然艱難，但好在有前人的經驗可以借鑒。
創(chuàng)新藥的發(fā)展必然不會一蹴而就，而是需要時間沉淀與驗證。在這個過程中，總還是需要一些”頭鐵”的人去探路。
話又說回來，也正是這些“頭鐵”的人去挑戰(zhàn)地獄模式的創(chuàng)新藥，中國創(chuàng)新藥才能不斷向前，擁有更好的未來。
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