以下文章來源于：氨基觀察
國內內卷，導致PD-1千億市場“消失”，創(chuàng)新藥企們開始把目光放向海外。 一時間，PD-1出海潮洶涌。 2021年，僅K藥、O藥兩大王牌產(chǎn)品全球銷售額達到247億美金。國產(chǎn)PD-1隨便啃下一塊骨頭，都比在國內卷著要好。短期內無法被證偽的出海故事，也成為支撐投資者預期的關鍵。 不過，目前看起來，依靠性價比優(yōu)勢，在海外PD-1市場撕開一道口子的故事，似乎越來越不好講。 近日，諾華在二季報中透露，將放棄申請與百濟神州合作的PD-1單藥針對非小細胞肺癌的上市申請。 這已經(jīng)不是國產(chǎn)PD-1第一次出海遇阻了。近半年來，從信達生物、君實生物再到百濟神州，多多少少都在PD-1出海方面遇到了挫折。 市場開始意識到，盡管國產(chǎn)PD-1有性價比優(yōu)勢，但在FDA審核趨嚴，產(chǎn)品臨床進度和適應癥開發(fā)都不占優(yōu)勢的情況下，翻越K藥這座大山并不容易。 國產(chǎn)PD-1跨過大洋，在海外尋找第二增長曲線的夢，還能實現(xiàn)嗎？
/ 01 /
PD-1出海接連受阻背后
曾幾何時，出海去尋找PD-1另一個可能的未來，是眾多國產(chǎn)PD-1/PD-L1共同的希望。
但現(xiàn)實卻很“殘酷”，在信達生物PD-1出海被拒，君實生物、百濟神州PD-1出海申請被延期后，又一個噩耗傳來。
近日，諾華在二季報中披露，在與FDA溝通后，將不會再申報與百濟神州合作的PD-1替雷利珠單抗單藥治療非小細胞肺癌的適應癥。
我們都知道，信達生物PD-1遭拒，是因為臨床試驗存在僅使用國內臨床數(shù)據(jù)、采用無進展生存期而非總生存期為終點等瑕疵。
但是，百濟神州的替雷利珠單抗對于非小細胞肺癌患者的臨床，則是進行了全球多中心臨床試驗，并且是以總生存期為終點，那么，為什么還會出現(xiàn)問題？
對此，諾華首席執(zhí)行官在電話會議中給出了答案。在和FDA溝通后，F(xiàn)DA認為百濟神州對于非小細胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數(shù)方面和用藥標準方面不能充分反映美國的情況。
具體來看，雖然Rationale-303為國際多中心臨床試驗，但在這項試驗中肺鱗癌患者中亞洲人占比80.8%、白種人占比16.7%、其他人種占比2.4%，鱗癌患者中亞洲人占比77.4%、白種人占比18.5%、其他人種占比4%。
總體來看，入組亞洲人種比例較大?？雌饋?，在FDA眼中，只做臨床多中心實驗是不夠的，還需要考慮美國患者入組人數(shù)比例。
不過，雖然只是臨床入組方面的原因，但諾華似乎已經(jīng)對這一適應癥單藥療法的未來不抱希望。畢竟，諾華在財報中的表述是“放棄”申報。這又是為什么呢？
某種程度上，是諾華意識到替雷利珠臨床推進速度不占優(yōu)勢。畢竟，目前在美國，K藥、O藥都已成為非小細胞肺癌一線療法的標準療法。在這樣的背景下，再推進單藥二線療法的意義相對不大。
固然，在非小細胞癌領域，替雷利珠還有希望，其聯(lián)合TIGIT單抗頭對頭K藥的臨床依然在推進。不過，距離成功還需一定時日。短期內，諾華選擇將希望放在其它適應癥上。
/ 02 /
從國內卷到國外，
從大適應癥卷到小適應癥
國產(chǎn)PD-1扎堆出海，內卷已經(jīng)從國內蔓延至國外，從大適應癥蔓延至小適應癥。
在非小細胞癌二線療法遇阻后，諾華把目光瞄向了食管癌和鼻咽癌等。其中，鼻咽癌這一適應癥被提上了日程，下半年將向FDA遞交PD-1一線鼻咽癌上市申請。
實際上，諾華的做法并不令人意外。按照FDA此前對信達生物的要求，新PD-1要想在美國上市，就需要和現(xiàn)有標準療法一較高下。而在美國，K藥獲批了幾十個適應癥，基本所有大適應癥都能看到K藥的身影。
這也就意味著，后來者想拿下大適應癥避免不了和K藥等先驅進行頭對頭臨床試驗。然而，頭對頭對比的代價極其高昂，一旦失敗不僅意味著巨額臨床費用打水漂，更意味著徹底失去翻盤希望。
因而，出海的國內藥企選擇避開K藥的鋒芒。在這種情況下，一些沒有被K藥踏足的小適應癥成了香餑餑。
比如說諾華選擇的鼻咽癌。鼻咽癌在亞洲人群中高發(fā)，但在美國屬于罕見癌種，美國每年鼻咽癌患者不到2萬人。目前，在美國尚無PD-1獲批用于治療鼻咽癌。
這也說明，鼻咽癌這一適應癥在美國存在未被滿足的臨床需求。而對于這一適應癥申報上市，F(xiàn)DA的監(jiān)管或許會放松要求，更重要的是，無需與K藥進行頭對頭臨床試驗。
所以，后來者選擇鼻咽癌成功獲批的幾率，相比其他大適應癥要大得多。也正因此，除了百濟神州，國內不少出海玩家都不約而同地瞄準了這一適應癥。
君實生物是最早向FDA提交PD-1單抗三線治療鼻咽癌上市申請的藥企，不過由于疫情原因，F(xiàn)DA對于特瑞普利單抗的審批被推后。去年，康方生物/正大天晴的PD-1也向FDA提交了三線鼻咽癌的上市申請。
如今，加上百濟神州，一個小適應癥僅國內玩家就有三家入局，競爭不可謂不激烈。
雖然小適應癥是PD-1后來者逆襲的最佳途徑，但隨著PD-1競爭日益激烈，小適應癥在美國上市的路也將越來越難。因為，按照FDA的要求，后來者都要展現(xiàn)出現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有療法的實力才能夠獲批。
這也就意味著，即便在小適應癥上，也是一場競速淘汰賽。誰的申報速度快，誰就能率先上岸，否則可能連小適應癥都上不了岸。
原本，國產(chǎn)PD-1出海的初衷是想改變內卷的命運，但沒想到，最終還是逃不開內卷的命運。
/ 03 /
出海的理想與現(xiàn)實
與國內一樣，海外市場或許也會讓不少PD-1玩家失望。
想當初，市場關于PD-1的未來大膽地做出了千億市場的預測，但隨著國產(chǎn)PD-1相繼上市，一場場價格戰(zhàn)先后展開，PD-1千億市場化為泡影。
在這一背景下，國內藥企紛紛瞄準海外。邏輯是，具有性價比優(yōu)勢的國產(chǎn)PD-1將會成為海外市場“鯰魚”，拿下一定的市場份額。
大家都知道，美國是全球藥價最高的地方，沒有之一。在腫瘤治療領域，美國隨便一款腫瘤藥物年治療費用，超過10萬美金是家常便飯。
PD-1抑制劑也是如此。國內PD-1年用藥費用最低已經(jīng)降至不到4萬元，但K藥在海外的年用藥費用超過60萬元。
很顯然，在不缺支付能力的海外市場，藥企擁有較大的定價權。針對這一情況，甚至誕生了專門引進me too類創(chuàng)新藥的“價格屠夫”EQRx。
實際上，大投行們對于這門生意也較為看好。去年，摩根士丹利的分析師Matthew Harrison算了一筆賬，替雷利珠單抗如果順利獲批，每年可能為諾華帶來至少20億美元的營收。
但如今看起來，在K藥、O藥占據(jù)絕對身位的海外市場，同質化產(chǎn)品似乎并不容易走上臺來。即便后來者能通過差異化適應癥打開美國大門，但在內卷之下，美國留給中國玩家本就不大的市場，又有多少利潤可圖呢？
歷史總是驚人的相似。如今看起來，曾經(jīng)PD-1千億市場消失的故事，或許會在海外市場再次上演。而PD-1的今天，未必不會成為國內其他創(chuàng)新藥的明天。
雖然國內創(chuàng)新藥近年來蓬勃發(fā)展，但我們不得不承認的事實是，大部分的fast follow產(chǎn)品只適用于國內，放到海外市場上或許只能淪為slow follow。
換言之，海外市場要比國內更加殘酷。雖然海外沒有集采，但那里也并非舒適的避風港，而是另一個歷練場。這也給國內創(chuàng)新藥企提了一個醒，不論去到哪里，實力永遠都是最好的通行證。
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