以下文章來(lái)源于：動(dòng)脈新醫(yī)藥，作者：王瑾瑤
時(shí)間退回到2017年，復(fù)星凱特剛剛成立，希望能夠從美國(guó)Kite公司引進(jìn)CAR-T藥物Yescarta?，并通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)與銷售。
孫敏敏作為復(fù)星凱特創(chuàng)始高管，憑借多年的研發(fā)項(xiàng)目管理和注冊(cè)法規(guī)經(jīng)驗(yàn)成功推動(dòng)了Yescarta?在中國(guó)的產(chǎn)業(yè)化申報(bào)，并參與了國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療法規(guī)政策的制定以及指南的編寫。
復(fù)星凱特的經(jīng)歷只是孫敏敏在細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展立足的起點(diǎn)。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)癌癥近1930萬(wàn)例，死亡近1000萬(wàn)例。孫敏敏看到了在實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域，存在著巨大的未被滿足的臨床需求，在天時(shí)地利人和的環(huán)境下，于2020年9月與合伙人一起創(chuàng)立易慕峰，致力于開發(fā)能夠攻克實(shí)體瘤的細(xì)胞治療藥品。
緣始于復(fù)星凱特，進(jìn)發(fā)于易慕峰
在加入復(fù)星凱特前，孫敏敏曾在復(fù)宏漢霖參與推動(dòng)中國(guó)首個(gè)生物類似藥利妥昔單抗“漢利康?”的批準(zhǔn)上市，并負(fù)責(zé)多個(gè)抗體藥物的申報(bào)，積累了豐富的藥品研發(fā)項(xiàng)目管理與藥政法規(guī)注冊(cè)管理經(jīng)驗(yàn)。
這也讓她收獲了參與復(fù)星凱特創(chuàng)立的發(fā)展機(jī)會(huì)。然而2016年的魏則西事件引爆輿論，彼時(shí)的細(xì)胞治療行業(yè)一片混亂，也沒(méi)有一款真正的CAR-T藥物在國(guó)內(nèi)外上市，這讓孫敏敏對(duì)CAR-T治療的未來(lái)充滿了猶豫。
不過(guò)，當(dāng)看到Y(jié)escarta?出色的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而且Kite正準(zhǔn)備向美國(guó)FDA申報(bào)BLA時(shí)，孫敏敏意識(shí)到了CAR-T治療的未來(lái)——這一療法的規(guī)范化發(fā)展，能夠?yàn)槟[瘤患者帶來(lái)治愈性希望。
從2017年到2020年，孫敏敏親歷了Yescarta?的技術(shù)轉(zhuǎn)移以及與國(guó)家藥監(jiān)局的密切溝通，參與了國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)指導(dǎo)原則的討論和制定，并在2020年年初新冠疫情爆發(fā)期，主導(dǎo)了該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的NDA申報(bào)。
在復(fù)星凱特的三年時(shí)間，讓孫敏敏對(duì)細(xì)胞治療行業(yè)有了更全面的認(rèn)知，熟悉了CAR-T治療從研發(fā)到工藝開發(fā)，再到申報(bào)商業(yè)化的全流程。而這三年，也是國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療蓬勃發(fā)展的三年。
2017年，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布，初步規(guī)范了細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)方法，對(duì)混亂的細(xì)胞治療行業(yè)進(jìn)行了全面整頓，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大。
根據(jù)Clinicaltrials.gov網(wǎng)站提供的數(shù)據(jù)，中國(guó)在2017年9月就成為注冊(cè)CAR-T臨床試驗(yàn)最多的國(guó)家。目前，中國(guó)注冊(cè)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已超過(guò)600項(xiàng)。
身處國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療發(fā)展黃金期的孫敏敏，不僅看到了這一領(lǐng)域的發(fā)展前景，也清楚認(rèn)識(shí)到CAR-T治療的局限性，“那時(shí)候我意識(shí)到，CAR-T治療在血液瘤已經(jīng)獲得了突破，而實(shí)體瘤有著更大的未被滿足的臨床需求。”于是，易慕峰應(yīng)運(yùn)而生。
目前，易慕峰已經(jīng)擁有一支將近50人的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，形成了戰(zhàn)略、研發(fā)、質(zhì)量與生產(chǎn)、臨床、申報(bào)等職能全面的組織架構(gòu)，部門負(fù)責(zé)人的平均產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)超過(guò)10年。其中，易慕峰的質(zhì)量與生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、聯(lián)合創(chuàng)始人沈青山，更是和孫敏敏共同經(jīng)歷過(guò)復(fù)星凱特Yescarta?技術(shù)轉(zhuǎn)移的核心成員。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全流程覆蓋，為易慕峰在免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展奠定了人才基礎(chǔ)。
凝練降維打擊策略，致力攻克實(shí)體瘤
目前，CAR-T治療賽道競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，除了一批企業(yè)扎堆血液瘤治療以至于出現(xiàn)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)外，專注實(shí)體瘤治療以及研發(fā)通用型CAR-T產(chǎn)品的企業(yè)也逐漸涌現(xiàn)。
但是，CAR-T治療實(shí)體瘤有很多問(wèn)題需要解決，諸如缺乏特異性靶點(diǎn)、腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境、腫瘤浸潤(rùn)差等問(wèn)題，使得用于實(shí)體瘤治療的CAR-T產(chǎn)品開發(fā)面臨挑戰(zhàn)。
面對(duì)激烈的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)與CAR-T治療實(shí)體瘤亟需解決的問(wèn)題，易慕峰已經(jīng)走出了差異化定位。
當(dāng)很多企業(yè)嘗試通過(guò)調(diào)控、改構(gòu)、擴(kuò)增等方式增強(qiáng)CAR-T產(chǎn)品的效應(yīng)時(shí)，易慕峰首先看到的是潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)對(duì)增強(qiáng)CAR-T產(chǎn)品功能的限制。目前用于CAR-T開發(fā)的實(shí)體瘤靶點(diǎn)大多為腫瘤相關(guān)抗原，其在正常組織也有一定水平的表達(dá)，CAR-T細(xì)胞在殺傷腫瘤的同時(shí)不可避免會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性，也就是“中靶脫瘤”效應(yīng)?！癈AR-T想要攻克實(shí)體瘤，首先要解決安全性問(wèn)題，之后才能更好地解決有效性問(wèn)題”，孫敏敏強(qiáng)調(diào)。
基于此，易慕峰創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性提出“化實(shí)體瘤為血液瘤”的降維打擊策略，利用CAR-T藥物清除較小或不可見的腫瘤組織以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到控制并清除轉(zhuǎn)移灶、避免復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的。而較大的腫瘤組織，可以結(jié)合手術(shù)、消融等手段來(lái)治療，部分由于發(fā)生轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者也可以由此獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。由于可以使用較低劑量針對(duì)較小的腫瘤組織和循環(huán)腫瘤細(xì)胞，可以保證產(chǎn)品的安全性。
進(jìn)一步的，易慕峰開發(fā)了Peri Cruiser?專利技術(shù)。該技術(shù)可改變CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的分布，即減少對(duì)正常組織的遷移，同時(shí)保持對(duì)腫瘤組織的浸潤(rùn)和殺傷能力，大幅提升CAR-T應(yīng)用的安全劑量窗口。
在保證了CAR-T產(chǎn)品安全性的基礎(chǔ)上，易慕峰還在發(fā)力研發(fā)更多的技術(shù)平臺(tái)以增強(qiáng)CAR-T的功能，比如添加不同armor的四代CAR-T以克服腫瘤微環(huán)境、異質(zhì)性和腫瘤組織浸潤(rùn)，以及T-Booster平臺(tái)技術(shù)，通過(guò)表達(dá)CAR同源靶點(diǎn)至DC細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)特定的信號(hào)分子，在體內(nèi)進(jìn)一步激活CAR-T細(xì)胞，大大提高CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增、浸潤(rùn)、殺傷能力。
基于這些技術(shù)平臺(tái)，從2020年9月啟動(dòng)運(yùn)營(yíng)至今，易慕峰在不到2年時(shí)間便建立超過(guò)10條產(chǎn)品管線，其中IMC001、IMC002已進(jìn)入IIT研究階段。
前不久，靶向EpCAM抗原的IMC001項(xiàng)目，在針對(duì)晚期胃癌和晚期消化道惡性腫瘤的兩項(xiàng)IIT研究低劑量組試驗(yàn)中，呈現(xiàn)出良好的安全性和有效性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，6例受試者均通過(guò)28天安全性評(píng)價(jià)，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），其中5例呈現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD）狀態(tài)，疾病控制率（DCR）為83.3%。其中一例在觀察到8個(gè)月時(shí)，腫瘤縮小已超過(guò)30%，腹水完全消退，達(dá)到了PR療效，患者整體狀態(tài)非常好，已恢復(fù)正常工作4月余。該項(xiàng)研究已受邀將在2022年9月舉辦的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)議（ESMO 2022）上做口頭報(bào)告。“這些數(shù)據(jù)印證了我們‘化實(shí)體瘤為血液瘤’治療策略的可行性——不需要給患者非常高的藥物劑量，就能帶來(lái)既安全又有效的治療效果”， 孫敏敏說(shuō)。
IMC002是靶向CLDN18.2抗原的高特異性CAR-T產(chǎn)品。“我們?cè)谕酵七M(jìn)IIT試驗(yàn)和IND申報(bào)，已于7月18日獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定，計(jì)劃在今年年底完成中國(guó)與美國(guó)的IND申報(bào)，期望成為業(yè)內(nèi)首批獲得IND批件的CLDN18.2-CAR-T產(chǎn)品，我們的目標(biāo)是做到Best-in-Class”，孫敏敏滿懷信心說(shuō)到。
孫敏敏提到：“我在復(fù)宏漢霖時(shí)，企業(yè)就提倡在速度與質(zhì)量上做可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新?！痹谶@一企業(yè)文化的熏陶下，易慕峰非常注重產(chǎn)品的推進(jìn)速度，以及創(chuàng)新與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，每個(gè)項(xiàng)目在日程上都會(huì)進(jìn)行緊湊的安排，也會(huì)做好可能風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后的Plan B。
提到易慕峰的未來(lái)，孫敏敏最希望看到的是公司產(chǎn)品在治療實(shí)體瘤上取得突破，從而推動(dòng)產(chǎn)品獲批上市。但發(fā)展的腳步并不止于此，孫敏敏提到，解決實(shí)體瘤是公司發(fā)展的第一步，易慕峰希望能夠?qū)⒓?xì)胞治療擴(kuò)展到更多的疾病治療領(lǐng)域，為更多的患者帶來(lái)臨床獲益。
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