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國家藥監(jiān)局對新冠口服藥的審評標(biāo)準(zhǔn)，終于有所改變：主要終點規(guī)定為臨床改善，次要終點為病毒學(xué)指標(biāo)。
之前的審評標(biāo)準(zhǔn)，臨床終點設(shè)計是 “住院或死亡患者比例”。不過，在奧密克戎毒株大流行時代，要做出抑制重癥患者發(fā)展、改善輕癥患者癥狀的臨床結(jié)果，相當(dāng)困難。輝瑞和鹽野義都未能成功。
此前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為：一直沒有國產(chǎn)新冠口服藥獲批，與CDE指引中的臨床終點設(shè)置也有關(guān)聯(lián)。
近日阿茲夫定的獲批，與這次審評標(biāo)準(zhǔn)的改變，或意味著更多國產(chǎn)新冠口服藥上市的加速。
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這版審評標(biāo)準(zhǔn)有何主要變化？
8月1日，中國國家藥監(jiān)局審評中心發(fā)布了一則《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標(biāo)準(zhǔn)的問與答》（下文簡稱“問與答”）的通知，核心內(nèi)容是：
“針對奧密克戎變異株，其致病力有所減弱，發(fā)展成為重型/危重型或死亡的比例較低，可考慮選擇臨床療效指標(biāo)（在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學(xué)指標(biāo)作為關(guān)鍵次要療效終點?！?/span>
相比于CDE在今年2月份發(fā)布的新型冠狀病毒臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（下文簡稱《指導(dǎo)原則》），這次的“問與答”里，將“臨床療效指標(biāo)”列為主要終點，并將“病毒載量”上升到了次要終點級別。
雖然2月份發(fā)布的《指導(dǎo)原則》里，并沒有說“緩解重癥率和死亡率”就是新冠口服藥審評審批的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
但在實際情況中，多位業(yè)內(nèi)人士在今年4月曾表示，新冠口服藥Ⅲ期臨床的國家藥監(jiān)局審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以“改善重癥、住院率”和“改善癥狀”為臨床主要終點。如果不按照以上指標(biāo)做臨床終點，基本不會被獲批做Ⅲ期臨床。
而奧密克戎成為COVID-19的主要毒株后，由于感染人群大多是無癥狀感染者和輕癥，重癥和住院人數(shù)占比很少，這使得重癥受試者的入組極為艱難。這導(dǎo)致很多本土新冠小分子項目臨床難以進(jìn)展，被業(yè)界認(rèn)為是國產(chǎn)口服藥長期無進(jìn)展的重要原因。
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“臨床癥狀改善”，判斷難點在哪里？
CDE于2月初發(fā)布的那版《指導(dǎo)原則》，已帶有一些前瞻性，提到：“隨著隨機(jī)對照試驗等其他信息的出現(xiàn)，預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)治療可能會發(fā)生變化。”
奧密克戎株流行后，全球范圍內(nèi)絕大多數(shù)都是輕型/普通型患者，對于新冠口服藥的研究，臨床終點都向“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間”這個標(biāo)準(zhǔn)上聚集，也就是臨床癥狀改善。
一大問題是，試驗中要判斷怎樣算“臨床癥狀改善”？
對于“臨床癥狀改善”的定義，《原則》也做了一些解釋，比如包括臨床癥狀（呼吸困難、發(fā)燒等等）、影像學(xué)、病原學(xué)在內(nèi)的一些具體指標(biāo)。
不過，奧密克戎的臨床癥狀，在不同人身上，可能千差萬別。
一位業(yè)內(nèi)人士提到：“這個標(biāo)準(zhǔn)雖然有，但是到了臨床，往往人為干擾因素很多，比如‘乏力’、‘胸悶’等等，每個人感受不一樣，這里面存在一些主觀的判斷?！?/span>
在“臨床癥狀改善”這一點上，無論是輝瑞的Paxlovid、還是鹽野義的S-217622，都沒有做出陽性結(jié)果。
君實按照《原則》指示的方向，和Paxlovid做了一個針對“臨床癥狀改善”的頭對頭實驗，根據(jù)其公布的三期結(jié)果，顯示其在“和P藥等效性上”達(dá)到了預(yù)期終點。而從阿茲夫定的上市來看，似乎只有這一款藥目前在這一點上做出了預(yù)期的數(shù)據(jù)。
接下來，還需要觀察后續(xù)國產(chǎn)口服藥將如何做出這個數(shù)據(jù)。
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病毒載量指標(biāo)有何重要意義？
這版“問與答”，將“病毒載量”上升到了次要終點級別。關(guān)于這項指標(biāo)，曾有一些爭議。
早在今年年初，防控專家吳尊友曾公開提及：“病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要指標(biāo)，三期臨床試驗指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對疾病嚴(yán)重情況的觀察。臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評標(biāo)準(zhǔn)的理由?！?/span>
支持者的觀點是“降低病毒載量”和“新冠癥狀緩解”二者之間沒有絕對的因果關(guān)系：“每個人的個體情況不同，有的人病毒載量低，但癥狀嚴(yán)重；而有的人恰恰相反?！?/span>
但曾在GSK、默沙東工作多年的藥理及藥物安全學(xué)家曾皓宇認(rèn)為，“降低病毒載量”這一指標(biāo)，對于高傳染性、低住院率和重癥率的奧密克戎毒株是具備重要意義的。
他認(rèn)為：“降低病毒載量這一指標(biāo)，在阻斷社區(qū)傳播上很重要。感染奧密克戎毒株的很多人是無癥狀感染者或輕癥，改善癥狀的指標(biāo)意義有限。但降低病毒載量到無法傳播的水平，非常適合現(xiàn)階段中國的防控思路?！?/span>
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病毒在變異，審評標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新
藥品的審評是在科學(xué)和邏輯的基礎(chǔ)上，基于某一個“標(biāo)準(zhǔn)”做出程序化的審批，這個過程是人做的，不是機(jī)器，這個標(biāo)準(zhǔn)有一個“解釋空間”，不是嚴(yán)格的0和1的區(qū)別。
新冠病毒在變異，審批標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。
考慮到這兩年，大灣區(qū)和長三角兩個藥審的分中心成立，CDE和產(chǎn)業(yè)界的交流互動越來越多，關(guān)于新冠口服藥臨床終點的“標(biāo)準(zhǔn)”，藥監(jiān)一直在和相關(guān)藥企不斷增加技術(shù)層面的溝通。
而阿茲夫定的獲批，也說明了藥監(jiān)其實已經(jīng)在基于新的新冠口服藥審批標(biāo)準(zhǔn)做事。
但這一次藥監(jiān)把新的標(biāo)準(zhǔn)，以官方文件的形式發(fā)在了藥監(jiān)局官網(wǎng)上，也是在向整個業(yè)界發(fā)出信號：從國家藥品審批的角度來看，新冠口服藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)確實需要根據(jù)疫情形勢變化。
2020年12月，在新冠病毒第一次變異時，BioNtech的負(fù)責(zé)人烏古爾·薩欣(Ugur Sahin)，曾表示：“可在六周內(nèi)提供變異后的疫苗?！?/span>
新冠病毒變異很快。得益于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，當(dāng)前的應(yīng)對手段迭代更新也能很快。但是，監(jiān)管因為其程序的重要性，速度不一定能趕上前者。
不過，監(jiān)管程序也并不是沒有改善的空間。
當(dāng)然，“標(biāo)準(zhǔn)的變化”不等于“標(biāo)準(zhǔn)的松懈”，如果只是一味放低標(biāo)準(zhǔn)就能解決問題，那也不需要監(jiān)管了。重要的是，如何在標(biāo)準(zhǔn)降低之下，來找到一套執(zhí)行程序，去滿足新藥審批的科學(xué)性和邏輯性。
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