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在腫瘤藥物領(lǐng)域，廣譜抗癌藥無(wú)疑是價(jià)值最大的。 PD-1便是典型。PD-1數(shù)百億美金市場(chǎng)規(guī)模的基礎(chǔ)，便是基于廣泛的適用人群。不過(guò)，這也是默沙東等藥企們一步一個(gè)腳印，投入無(wú)數(shù)資金和時(shí)間開(kāi)拓眾多適應(yīng)癥，才得到的回報(bào)。 相比之下，NTRK靶向藥物的征程要輕松不少。7月29日，NTRK靶向藥物恩曲替尼在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為： 適用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，以及無(wú)滿意替代治療或既往治療失敗的成人和12歲及以上兒童實(shí)體瘤患者。 也就是說(shuō)，恩曲替尼一次性就解鎖了所有NTRK基因突變的腫瘤群體。對(duì)此，市場(chǎng)也將之稱為“不限癌種”的神藥。 不過(guò)，這款熱度較高的廣譜腫瘤藥課代表，上市后銷售額卻不盡如人意。這又是為什么呢？
/ 01 /
靶點(diǎn)式獲批，多個(gè)癌種均可用
精準(zhǔn)治療時(shí)代，腫瘤藥物申請(qǐng)上市主要是基于極為細(xì)分的適應(yīng)癥，分類依據(jù)包括癌種、患者分期等。
核心原因在于，不同病灶、不同階段等因素都會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境有所差異。而這些差異，會(huì)使得一款治療藥物，針對(duì)同靶點(diǎn)突變A類型的患者有效，而對(duì)B類型的患者失效。
而恩曲替尼的焦點(diǎn)在于“靶點(diǎn)式獲批”，即一次獲批，所有NTRK突變患者都適用，不管是肺癌還是結(jié)直腸癌，或者是乳腺癌。
這也可以理解，誰(shuí)讓恩曲替尼僅通過(guò)一次臨床，就證明自己具備泛癌種打擊能力。
根據(jù)其三項(xiàng)臨床結(jié)果，恩曲替尼對(duì)肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌的客觀緩解率分別高達(dá)59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%。
并且，由于恩曲替尼具有較強(qiáng)的穿透血腦屏障能力，可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大劑量暴露。對(duì)于一些免疫療法無(wú)能為力的腦轉(zhuǎn)移患者也有較好效果。
根據(jù)恩曲替尼三項(xiàng)臨床整合數(shù)據(jù)，針對(duì)NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤成人患者，無(wú)論基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)，客觀緩解率達(dá)到61.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間高達(dá)20.0個(gè)月。
又能對(duì)于廣譜抗癌，既能夠穿越血腦屏障，這使得恩曲替尼被不少人視為“萬(wàn)能藥”。
國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)熱情也較為高昂。國(guó)內(nèi)貝達(dá)藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、正大天晴、軒竹藥業(yè)等藥企，都在研發(fā)針對(duì)NKRT的泛癌種抗癌藥。
/ 02 /
“萬(wàn)能藥”不萬(wàn)能，商業(yè)化前景有限
不過(guò)，從商業(yè)角度出發(fā)，恩曲替尼并沒(méi)有像外號(hào)“萬(wàn)能藥”那樣充滿想象空間。
根據(jù)上文提及的適應(yīng)癥，我們簡(jiǎn)單提煉一下恩曲替尼適用患者需要滿足這兩點(diǎn)要求：
一是要攜帶TRK融合基因且不具備獲得性耐藥；
二是沒(méi)有其他治療方案可選的晚期患者。
其中，僅攜帶TRK融合基因這一條，就使得不少患者被拒之門外。
據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，像非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、浸潤(rùn)性乳腺癌這些患者群體較大的癌種，發(fā)生攜帶NTRK基因融合變異的患者不到1%。
而攜帶NTRK基因較多的，大部分多是先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤這些罕見(jiàn)腫瘤。
這也就意味著，雖然恩曲替尼看似廣譜，但在多種限制條件下，實(shí)際算下來(lái)真正能用藥的患者群體并不多。
這一點(diǎn)，從恩曲替尼以往的銷售額上也能看出端倪。
2017年，羅氏以17億美元收購(gòu)Ignyta并獲得恩曲替尼膠囊，分析師預(yù)計(jì)恩曲替尼的峰值銷售額估計(jì)為7億美元。
2021年，恩曲替尼全年銷售額僅為4900萬(wàn)瑞士法郎，約合5157萬(wàn)美元。即便已經(jīng)問(wèn)世三年，恩曲替尼的銷售額距離市場(chǎng)預(yù)期的7億峰值仍然有不小差距。
這并非恩曲替尼多獨(dú)有的情況。今年4月在國(guó)內(nèi)上市的拉羅替尼，和恩曲替尼一樣屬于靶向TRK的泛癌種藥物。早在2018年，其已經(jīng)在美國(guó)上市，和恩曲替尼一樣他的銷售額它同樣不如人意。
/ 03 /
靶點(diǎn)式突圍，未來(lái)會(huì)成為趨勢(shì)嗎？
正如上文所說(shuō)，恩曲替尼之所以引起市場(chǎng)關(guān)注，主要還是在于其靶點(diǎn)式獲批的特殊性。
靶點(diǎn)式獲批對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，無(wú)疑具備較大吸引力。畢竟，相比于單個(gè)適應(yīng)癥層層劃分，滿世界尋找適宜入組的受試者而言，靶點(diǎn)式突圍顯然要容易許多。
對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，這同樣也是好事。對(duì)于眾多罕見(jiàn)癌癥患者而言，由于患者規(guī)模較少而新藥研發(fā)又無(wú)比費(fèi)時(shí)費(fèi)力，使得罕見(jiàn)癌癥藥物相對(duì)稀缺，眾多患者面臨著無(wú)藥可用的困難。針對(duì)靶點(diǎn)獲批的泛癌種藥物，必然可以照顧到這一部分被忽略的患者。
并且，多個(gè)罕見(jiàn)病的想象空間疊加在一起后，藥企仍然是有利可圖的。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，研發(fā)泛癌種抗癌藥也是一個(gè)雙贏的生意。
不過(guò)，泛癌種藥物的前進(jìn)之路上仍然有著多重挑戰(zhàn)。
癌癥之所以難以治療，原因之一在于它的異質(zhì)性。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，即便是同一個(gè)部位發(fā)生的同一種癌癥，癌細(xì)胞內(nèi)部的表現(xiàn)也會(huì)有所差異。就更不用說(shuō)，不同部位腫瘤差異會(huì)有多大。
正因?yàn)槿绱?，即便具有相同突變的不同癌種，對(duì)于靶向該突變的藥物的反應(yīng)也可能不同。
典型的例子就是BRAF突變。BRAF突變存在多種腫瘤中，其中大約50%的黑色素瘤和10%的結(jié)直腸癌有BRAF突變，但在用藥中發(fā)現(xiàn)，只有黑色素瘤患者對(duì)BRAF抑制劑有顯著反應(yīng)。
原因在于，在結(jié)直腸癌中抑制BRAF會(huì)觸發(fā)驅(qū)動(dòng)癌癥增殖的表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 信號(hào)通路，但是在黑色素瘤中這一通路并不活躍。
在其他的泛癌種抑制劑，如泛HER激酶抑制劑neratinib中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。也是因此，拋開(kāi)癌種只看突變的合理性仍然存疑。
廣譜抗癌藥所使用的籃子試驗(yàn)也遭到了質(zhì)疑。不少研究人員認(rèn)為，一些泛癌種藥物的籃子試驗(yàn)使用的數(shù)據(jù)量相對(duì)較少，臨床數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)誤差。
比如說(shuō)拉羅替尼，其在三項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行了臨床研究，納入了12種不同的腫瘤患者，共計(jì)176名患者。很顯然，每一種腫瘤類型的數(shù)據(jù)少于通常臨床研究的數(shù)據(jù)。
此外，泛癌種抗癌藥還面臨著耐藥性問(wèn)題、缺乏被FDA認(rèn)可的生物標(biāo)志物等問(wèn)題。種種困難之下，泛癌種藥物之路說(shuō)起來(lái)容易，做起來(lái)難做。
總而言之，泛抗癌藥物仍然存在著諸多挑戰(zhàn)，但是科學(xué)的發(fā)展向來(lái)是螺旋上升的，藥物的研發(fā)也不例外。隨著更多的后來(lái)者進(jìn)入市場(chǎng)，泛癌種藥物的所面臨的挑戰(zhàn)也將會(huì)迎來(lái)更多的解決方案。
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