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微創(chuàng)青光眼手術（minimally invasive glaucoma surgery, MIGS）在近兩年來成為眼科巨頭密集布局的風口。
動脈網(wǎng)（微信號：vcbeat）統(tǒng)計全球領先的眼科巨頭，在微創(chuàng)青光眼手術領域投資已經超過50億元。最近的兩筆在今年7月，艾伯維（AbbVie）6000萬美元投資了一家比利時的MIGS設備制造商iStar Medical；博士倫也投資了一家以色列的MIGS公司Sanoculis，兩家公司還達成了戰(zhàn)略合作，博士倫獲得了Sanoculis歐洲獨家分銷權。
在2021年，另一家眼科巨頭愛爾康（Alcon）也以4.75億美元收購了一家青光眼支架制造商Ivantis,；在更早的2015年，艾爾建（Allergan）曾以3億美元收購研發(fā)MIGS產品的AqueSys。
在國內一級市場，微創(chuàng)青光眼手術的關注度也在提升。有數(shù)家企業(yè)在今年密集拿到融資，國內資本開始關注這一賽道。艾爾建的青光眼引流導管XEN也在國內加速商業(yè)化，在全國多家醫(yī)院完成進院首次手術。日本參天的青光眼引流器Preserflo也在國內完成植入。
粗細和頭發(fā)絲幾乎同數(shù)量級的青光眼引流導管為何能吸引眼科巨頭的頻頻關注？MIGS能為青光眼治療帶來什么新突破？動脈網(wǎng)對MIGS領域進行了梳理。
國內MIGS領域相關融資事件
MIGS為何成為新風口？
為什么巨頭在多年里頻頻關注微創(chuàng)青光眼手術？最根本的原因是青光眼治療領域存在未被滿足的需求。
青光眼患者因眼球內房水循環(huán)受阻引起眼壓升高，超過了視神經所能耐受的眼壓限度，造成視神經慢性損傷。
圖源：《青光眼是光明的偷盜者》
青光眼僅次于白內障，排在致盲性眼病的第二位。青光眼和白內障最大的不同在于，白內障可以通過手術復明，但是青光眼造成的視力受損不可逆，無法通過藥物或手術挽救。
青光眼在全球影響超過1億人，根據(jù)《中國青光眼指南（2020）》，據(jù)估算2020年我國青光眼患者的人數(shù)可達到2100萬人，致盲人數(shù)可達567萬。在我國大部分青光眼患者仍難以得到早期診斷與及時正確的治療。青光眼的發(fā)病率隨著年齡增長逐漸上升，隨著人口老齡化，我國青光眼的患病率還將逐漸增加。
現(xiàn)階段青光眼治療以藥物、激光和手術治療為主，通過藥物或手術減少眼壓有助于延緩疾病進展。藥物治療通常是一線治療，但逐漸增加的眼藥水可能會給患者帶來副作用，同時每天用藥也帶來了依從性的挑戰(zhàn)和成本負擔。侵入性的手術可能會帶來不可逆的并發(fā)癥的風險，并且通常需要長期的患者管理。
相比于藥物、手術治療，MIGS能夠在青光眼的治療手段中受到關注的原因在于MIGS技術擁有微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢。
與青光眼手術相比，MIGS具有侵入性更小，對解剖/生理結構破壞性小，高安全性，手術時間短，恢復更快等優(yōu)勢。
安全性方面的潛力讓MIGS被看作是最有前途的青光眼療法。根據(jù)iStar Medical官網(wǎng)的數(shù)據(jù)，在青光眼的治療手段中，MIGS是增長最快的青光眼治療方法，全球手術量平均增長率達到24%。
但現(xiàn)有的MIGS產品也存在劣勢，在中國青光眼指南2020中寫到，目前的數(shù)據(jù)表明，微創(chuàng)內引流手術的并發(fā)癥明顯低于傳統(tǒng)的小梁切除術，而降眼壓的效果并不優(yōu)于小梁切除術。同時現(xiàn)有MIGS也不適用于需要持久降眼壓和減藥的晚期青光眼患者等。
目前美國市場上主要的MIGS產品iStent、XEN的開發(fā)時間都較早，有著十年的歷史，隨著材料和技術的進步，未來也有望出現(xiàn)更好的MIGS產品填補此前MIGS產品的短板。
眼科巨頭在這一領域的不斷投資也是希望押注更好的下一代MIGS技術。MIGS熱度上升原因之一也與近幾年全球涌現(xiàn)了更多創(chuàng)新產品相關。
MIGS的市場前景也同樣值得期待，在我國，每年的青光眼手術大約在45萬臺左右，這些手術絕大多數(shù)應用于中后期患者，MIGS產品主要用于早期，有資本測算，國內存量患者約有370萬患者是MIGS手術的潛在治療人群。
對于MIGS在國內關注度提升，一位業(yè)內人士冷靜地表示：“2015年之后，伴隨著Glaukos推出新一代的iStent inject，美國的MIGS市場開始快速增長，MIGS在美國的廣泛應用讓國內醫(yī)生也關注到MIGS，在國內青光眼的學術會議上基本也都會提到MIGS。但現(xiàn)有的熱度主要在資本層面。真正的臨床應用層面，中國市場獲批的MIGS產品不多，應用量也很少，還遠未達到火熱的階段，還需要更多數(shù)據(jù)讓醫(yī)生認可。”
MIGS百舸爭流， 降壓效果是核心競爭力
MIGS被公認為是青光眼治療的未來，但更重要的問題在于究竟哪一種MIGS才是未來的主流？
和心腦血管微創(chuàng)術式不同的是，MIGS有著多元的術式。眼科行業(yè)對于MIGS的定義也不是從產品出發(fā)，而是從臨床治療路徑上進行區(qū)分。
朗目醫(yī)療聯(lián)合創(chuàng)始人闞敏告訴動脈網(wǎng)：“MIGS的分類按照臨床治療路徑進行分類，可以分為四類。第一類是睫狀體破壞手術，把生成房水的組織睫狀體破壞掉，讓它生產的房水變少，目前正在國內推廣的UCP（高強度聚焦超聲睫狀體成形術）屬于這一類別；第二類是結膜下引流，把房水引流到結膜下，代表性產品就是XEN；第三類是經小梁網(wǎng)進入Schlemm管的途徑，代表性的產品是美國的iStent inject, Hydrus以及我們美國合作伙伴推出的ELT產品；第四類就是脈絡膜上腔引流，艾伯維新近收購的iStar Medical是脈絡膜上腔途徑的代表。”
為什么MIGS有多種臨床治療路徑？
闞敏表示，這是由房水的生成機制決定的，房水由睫狀體產生后首先進入后房，經瞳孔進入前房繼而流到前房角，絕大部分的房水從前房角的小梁網(wǎng)組織進入Schlemm管，70%-95%的房水經由此流出,另有一小部分房水會通過脈絡膜上腔排出眼外。
在了解原理后，可以更好地理解MIGS四種路徑及其代表產品的差異性和特點。
睫狀體破壞類手術，是破壞房水生成的睫狀體，減少房水的產生，從而解決青光眼的問題。以UCP(青光眼超聲睫狀體成形術)為例，UCP采用高強度聚焦超聲技術重塑睫狀體結構，減少房水的產生。目前這一技術正在包含愛爾眼科在內的多家眼科醫(yī)院進行推廣。
結膜下引流這一治療路徑來自于青光眼治療的金標準手術，結膜下引流從治療路徑上講，它既不是破壞房水生成的組織，也不是把房水引流到人眼睛的自然房水流出通道，而是人為構造了一個房水的排出通道。艾爾建的XEN屬于這一領域，XEN2013年獲FDA批準上市，XEN把結膜下引流變得更加微創(chuàng)，截止目前XEN累計植入超10萬例。2020年，艾爾建的青光眼引流導管XEN在國內獲批，目前已在全國多家醫(yī)院完成首例手術。
XEN植入示例
小梁網(wǎng)—Schlemm管路徑在這之前是大家關注比較多的路徑，因為小梁網(wǎng)—Schlemm管路徑本身就是房水流出最多的路徑，這一路徑的代表產品是Glaukos推出的iStent系列。
Glaukos成立于1998年，是全球首家將MIGS手術推向市場的公司，iStent系列有三代產品，第一代產品iStent在2012年上市，2018年推出了新一代iStent inject。
截止目前，iStent累積植入80-100萬例。從銷售額上看，iStent系列的銷售額也不斷增長，根據(jù)Glaukos2021年年報，iStent技術占到銷售額79%，2021年Glaukos營收為2.94億美元，據(jù)此估算iStent銷售額約為2.3億美元。
脈絡膜上腔這一治療路徑同樣是基于房水排出自然結構，雖然脈絡膜上腔只占到了5%-30%的房水流出，但是將脈絡膜上腔的通道打通，有可能它的引流效果會遠高于30%，所以國際上至少有超過三家公司在這個領域布局。這個領域此前最具代表性的產品是愛爾康（Alcon）在2016年收購推出的Cypass，但CyPass在上市兩年后由于導致角膜內皮細胞損失過多而被召回。
但這一路徑依然被巨頭看好，獲得艾伯維（AbbVie）3億元投資的iStar Medical研發(fā)的MINIject就屬于脈絡膜上腔治療途徑。
MINIject在百花齊放的MIGS中有什么特點讓艾伯維相中？
闞敏表示：“我推測主要還是基于MINIject目前不錯的臨床結果。MINIject?兩年獨立的臨床數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者中，眼壓（IOP ）顯著降低至 <15mmHg，并發(fā)癥的發(fā)生率低，兩年內內皮細胞密度安全性良好?！?/span>
MINIject產品示例圖
MIGS百舸爭流千帆競,未來什么樣的產品會勝出？MIGS會有哪些發(fā)展趨勢？
闞敏解釋道：“國外曾經有專家分析什么樣的MIGS產品是理想的產品，其中有三條最關鍵，那就是：充分的降眼壓效果；持續(xù)的降眼壓效果；足夠微創(chuàng)的手術。但是這三點往往又是很難平衡的，往往足夠的微創(chuàng)就很難達到足夠以及持續(xù)的降眼壓效果。但是相信在不久的未來，隨著整個業(yè)界的努力，是可以開發(fā)出能同時滿足以上三點條件的優(yōu)秀產品的。”
中國市場存在特殊的臨床需求， 國內企業(yè)如何解決
對于國內企業(yè)來說，MIGS產品的研發(fā)面臨更多挑戰(zhàn)。挑戰(zhàn)主要來自于中國患者和美國患者患病類型的不同以及醫(yī)療環(huán)境的差異。
青光眼主要分為原發(fā)性青光眼，繼發(fā)性青光眼和先天性青光眼這三大類。其中原發(fā)性青光眼包括原發(fā)性開角型青光眼、原發(fā)性閉角型青光眼這兩類。開角型青光眼（POAG）和閉角型青光眼（PACG）占據(jù)超過90%的患者人群。
從全球情況來看，青光眼患者中有2/3的人是開角型青光眼，開角型青光眼是常見的類型，但是閉角型青光眼患者的致盲率更高。歐美國家中開角型青光眼為主要類型，占青光眼患者的74%。
與歐美相反，在我國及東南亞地區(qū)青光眼的主要類型為閉角型，占青光眼患者的87%。雖然從遠期發(fā)展趨勢來看，近年來由于早期診斷水平的提高，近視人群的不斷增多，白內障手術的盡早開展，閉角型青光眼占比明顯降低。但閉角型青光眼患者在國內治療需求仍不可忽視。
且由于原發(fā)型開角型青光眼發(fā)病具有隱匿性，早期可能沒有任何癥狀。我國患者在確診時往往是在中后期，而歐美企業(yè)研發(fā)的MIGS產品大部分都只能用于早期或輕度患者。
不同的患者結構和臨床需求導致了中美企業(yè)在解決青光眼問題上有所分化，國內企業(yè)的MIGS產品除了會關注開角型青光眼，也會關注閉角型青光眼以及中晚期的患者。
以朗目醫(yī)療為例，朗目醫(yī)療自主研發(fā)了中國原創(chuàng)青光眼治療創(chuàng)新支架產品AqueFish?，不但可以大大提高青光眼手術的成功率，也將是國際上少有的能夠同時適用于閉角型青光眼和開角型青光眼的支架產品，與此同時，朗目醫(yī)療也在其它眼科領域持續(xù)深耕，已構建了多個創(chuàng)新眼科產品管線，將陸續(xù)在未來幾年內獲批上市。
國內另一家企業(yè)海思蓋德根據(jù)青光眼病程發(fā)展的早中期和晚期已形成較為完整的微創(chuàng)青光眼手術產品解決方案。其中，海思蓋德針對開角型青光眼病癥，所研發(fā)的植入支架MicroCOGO的外周直徑不到300微米，內含的通路設計最小直徑約30-40微米。
明澈生物在產品結構上和XEN一脈相承，但不同于XEN的等直徑引流管，明澈生物采用漸變式內徑設計以有效提升引流效率，同時實現(xiàn)定向引流、防回流，防止術后過低眼壓并發(fā)癥等功能。其產品外壁采用固位結構實現(xiàn)術中定位，手術過程中提高一次植入的成功率，同時防止術后移位的并發(fā)癥。
雖然MIGS在國內開始熱度提升，但是對于扎根于這個領域多年的創(chuàng)業(yè)者來說，無論資本的熱度是來還是褪去，他們最關心的一直都是如何解決青光眼治療難題，在資本熱度前依然保持著理性。
坦白來說，全球MIGS在美國市場發(fā)展得最好，在世界其他地區(qū)，尤其在中國市場，MIGS的發(fā)展還處于非常早期，要讓更多醫(yī)生和患者真正認可MIGS，還需要更多中國自己的數(shù)據(jù)來回答更多問題。
同時，在青光眼之外，眼科還有眾多疾病值得關注，眼科領域正在成為全球醫(yī)療器械創(chuàng)新的熱土，除了MIGS手術器械，眼科手術機器人同樣受到關注，2022年7月，以色列的眼科手術機器人企業(yè)ForSight同樣獲得了5500萬美元的融資，F(xiàn)orSight的手術機器人用來執(zhí)行白內障手術。國內的眼科器械創(chuàng)新熱潮也在勃發(fā)，期待為全球眼部疾病治療帶來更多創(chuàng)新解決方案。
*參考文章 Alcon tries again in Migs——Evaluate 融匯研究|眼科MIGS手術器械：下一代青光眼診療技術 張純教授：使舊想法變?yōu)楝F(xiàn)實的新裝置——青光眼微創(chuàng)手術 Market Scope, “2021 Glaucoma Surgical Device Market Report”, July 2021; Jonas JB, Aung T, Bourne RR et al, “Glaucoma”, Lancet 2017; 390: 2083–93
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