以下文章來(lái)源于：動(dòng)脈網(wǎng)
一直以來(lái)，小核酸藥物在市場(chǎng)上都叫好卻不太叫座。
2020年，全球核酸藥物銷售額約35億美元。其中，銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開(kāi)發(fā)的Spinraza（即諾西那生鈉），實(shí)現(xiàn)銷售收入20.52億美元，這個(gè)數(shù)字遠(yuǎn)低于當(dāng)年全球醫(yī)藥銷售冠軍阿達(dá)木單抗的146.8億美元。
對(duì)于大多數(shù)人而言，小核酸藥物是一個(gè)遙遠(yuǎn)的概念，適應(yīng)癥也多是針對(duì)罕見(jiàn)病。比如，Spinraza就是用于治療罕見(jiàn)致命性遺傳病脊髓性肌萎縮癥，在新生兒中患病率為1:6000-1:10000。因此，即便已經(jīng)有近20年藥物開(kāi)發(fā)史，自2018年起也不斷有藥物在上市銷售，專注開(kāi)發(fā)小核酸藥物的頭部藥企，似乎仍然很難在某一大的疾病領(lǐng)域建立碾壓同行的優(yōu)勢(shì)。
不過(guò)，這種狀況正在改變。今年8月初，全球小核酸藥物旗艦企業(yè)Alnylam發(fā)布消息稱，其旗下siRNA藥品Patisiran在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)APOLLO-B中取得了積極結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，Patisiran顯著改善轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）患者的癥狀，提高了6分鐘步行測(cè)試指標(biāo)和生物質(zhì)量，Patisiran還展示了良好的安全性，或?qū)⒃谀陜?nèi)上市。至此，Alnylam的產(chǎn)品和管線體系，已經(jīng)在ATTR疾病領(lǐng)域的多個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)先同行。換言之，Anlylam在ATTR疾病領(lǐng)域中形成了領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
消息一出，低迷了許久的Alnylam股價(jià)，應(yīng)聲大漲近48%，市值觸及255億美元。在全球臨床市場(chǎng)上浮沉多年的小核酸藥物，終于來(lái)到了商業(yè)爆發(fā)的前夜。
小核酸藥物 針對(duì)的第一個(gè)優(yōu)勢(shì)疾?。?/strong>
ATTR不是一種特定疾病，而是一類疾病的總稱。
如果將發(fā)生在各個(gè)器官的ATTR病變都計(jì)算在內(nèi)，這類疾病每年的全球新增患者數(shù)量多達(dá)數(shù)十萬(wàn)。由于沒(méi)有足夠高效的臨床解決方案，ATTR一直是各大藥企研發(fā)的熱點(diǎn)，除了小核酸藥物外，傳統(tǒng)藥物、基因治療等多種方案紛紛上陣，這也是Alnylam在ATTR疾病中的突圍頗受關(guān)注的原因之一。
具體而言，ATTR是由于甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）在不同器官沉積引發(fā)的疾病。TTR蛋白主要由肝臟產(chǎn)生，如果因?yàn)榛蛲蛔兓蚝筇煲蛩匕l(fā)生病變，TTR蛋白會(huì)在心臟、消化道、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)器官中沉積成纖維，從而影響器官的功能。比如，APOLLO-B試驗(yàn)中的ATTR-CM，就是TTR蛋白在心臟中的纖維狀沉積，是ATTR疾病中危害性最大的一種，通常會(huì)導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病率也頗高，每年有20～30萬(wàn)人出現(xiàn)ATTR-CM。
治療方案方面，除了Alnylam構(gòu)建的三代小核酸藥物體系外，市場(chǎng)上比較活躍的還有Pfizer的Tafamidis和BridgeBio的Acoramidis兩款TTR穩(wěn)定劑、Ionis和AZ開(kāi)發(fā)的ASO核酸藥物Eplontersen、Intellia和再生元開(kāi)發(fā)的基因編輯藥物NTLA-2001等。不過(guò)，這些藥物或是有效性、安全性數(shù)據(jù)表現(xiàn)不理想，或是研發(fā)進(jìn)度靠后，因此Alnylam在ATTR中的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)十分明顯。
具體而言，全球最早獲批的ATTR藥物Tafamidis由于有效性、安全性都比較差、無(wú)法停止或逆轉(zhuǎn)疾病等問(wèn)題，一直被競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品嘗試替代。而作為后起之秀的Acoramidis，在去年底結(jié)束的治療 ATTR-CM的三期臨床試驗(yàn)中，未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，而暫時(shí)退出了這一賽道的競(jìng)爭(zhēng)。而核酸藥物巨頭Ionis在TTR領(lǐng)域的迭代產(chǎn)品Eplontersen，和基因編輯藥物重要代表作NTLA-2001，都距離注冊(cè)上市甚遠(yuǎn)。前者剛剛啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)到2025年才能看到有價(jià)值的臨床數(shù)據(jù)，而后者的ATTR早期臨床試驗(yàn)才完成了入組，尚處于商業(yè)化開(kāi)發(fā)的非常早期。
自首款小核酸藥物獲批上市以來(lái)，全球已經(jīng)有近10款小核酸藥物陸續(xù)上市，但在臨床治療中的影響力十分有限。此番，Alnylam連續(xù)開(kāi)發(fā)多個(gè)代際產(chǎn)品制霸ATTR這個(gè)患者人數(shù)眾多的疾病領(lǐng)域，無(wú)疑是小核酸藥物在商業(yè)化過(guò)程中的重大里程碑。
Alnylam何以勝出？
對(duì)于任何一家藥企而言，攻下一個(gè)疾病的高地，都是發(fā)展歷程中的重大勝利。尤其是對(duì)于深耕小核酸藥物開(kāi)發(fā)這類前沿技術(shù)的創(chuàng)新企業(yè)而言，這更是難而正確的事。
實(shí)際上，如果仔細(xì)拆解Alnylam所采用的臨床策略，不難發(fā)現(xiàn)，盡管ATTR并不是Alnylam發(fā)力的唯一領(lǐng)域（比如已經(jīng)對(duì)外授權(quán)的Inclisiran在心血管疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出了巨大潛力），其在這個(gè)患者人數(shù)眾多的疾病領(lǐng)域中，卻頗花了一些心思。
具體而言，Alnylam是通過(guò)在縱、橫兩個(gè)方向來(lái)持續(xù)發(fā)力，才逐步占領(lǐng)市場(chǎng)?？v向維度，Alnylam經(jīng)過(guò)快速的技術(shù)迭代，打造了針對(duì)同一疾病領(lǐng)域的三代小核酸藥物產(chǎn)品，對(duì)對(duì)手形成圍堵之勢(shì)。橫向維度，在同一代際藥物的開(kāi)發(fā)中，Alnylam從相對(duì)簡(jiǎn)單的適應(yīng)癥入手，逐步深入，從而以更低風(fēng)險(xiǎn)的策略推進(jìn)臨床試驗(yàn)。
縱向方面，Patisiran其實(shí)是Alnylam在ATTR疾病領(lǐng)域的第一代產(chǎn)品，早在2018年8月就獲批上市。今年6月，Alnylam針對(duì)ATTR疾病的第二代產(chǎn)品Vutrisiran也獲批上市。與Patisiran相似，Vutrisiran的第一個(gè)適應(yīng)癥選擇了患者群體較小的hATTR-PN，并且在取得了商業(yè)化的階段性成功后，也被Alnylam進(jìn)一步推動(dòng)在ATTR-CM上的應(yīng)用。目前，Vutrisiran的ATTR-CM適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)Hellios-B正處于關(guān)鍵的III期。
相比早前的Patisiran，Vutrisiran的迭代主要體現(xiàn)在采用了更先進(jìn)的GalNAc偶聯(lián)藥物遞送平臺(tái)，給藥方式由靜脈給藥變?yōu)槠は陆o藥，并且給藥周期也延長(zhǎng)到每3個(gè)月，甚至每6個(gè)月注射一次，在臨床醫(yī)生的操作性、患者用藥的依從性方面有了明顯的改善。
此外，Alnylam還有一個(gè)三代ATTR藥物，即ALN-TTRsc04。它是通過(guò)lkaria技術(shù)設(shè)計(jì)的，相比第二代的Vutrisiran，ALN-TTRsc04將給藥周期進(jìn)一步延長(zhǎng)，它將有可能實(shí)現(xiàn)像疫苗一樣，每年只需打一針。不過(guò)，盡管在臨床前研究中表現(xiàn)出了高穩(wěn)定性和高效性，ALN-TTRsc04還處于相當(dāng)早期。
由此可見(jiàn)，從Patisiran到Vutrisiran，再到ALN-TTRsc04，Alnylam依托自我進(jìn)化開(kāi)發(fā)一代又一代產(chǎn)品成為ATTR治療領(lǐng)域中的霸主。這個(gè)過(guò)程，與此前福泰制藥逐步問(wèn)鼎囊性纖維化治療領(lǐng)域十分相似。
橫向方面則相對(duì)直觀。前文提到，Patisiran起初獲批用于hATTR-PN。這是一個(gè)每年全球只有2~3萬(wàn)患者的較小的疾病領(lǐng)域。對(duì)于Alnylam而言，hATTR-PN更大的價(jià)值在于驗(yàn)證Patisiran商業(yè)化本身，而非擴(kuò)大商業(yè)化的工具。
隨著ATTR-CM等新適應(yīng)癥被疊加到Patisiran之上，這款創(chuàng)新藥的適用人群快速擴(kuò)大，其本身的商業(yè)和臨床價(jià)值，也在可控的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之中急遽擴(kuò)大。正如Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥）創(chuàng)始人及首席執(zhí)行官陸陽(yáng)博士早前接受動(dòng)脈網(wǎng)采訪時(shí)所說(shuō)，“新藥研發(fā)是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，是一個(gè)循序漸進(jìn)的發(fā)展進(jìn)程。企業(yè)想要走得遠(yuǎn)，必須走得穩(wěn)，小核酸干擾藥物的創(chuàng)制更是如此?！?/span>
小核酸藥物即將爆發(fā)？
當(dāng)然，Alnylam在藥物臨床試驗(yàn)中的精致策略，如果沒(méi)有關(guān)鍵的小核酸藥物遞送平臺(tái)做支撐，也便只是鏡花水月。
理論上，小核酸藥物是一種十分理想的藥物類型，能夠?yàn)榕R床上許多棘手的疾病提供解決方案。
一方面，藥物的成藥性較高。在目前的技術(shù)條件下，小核酸藥物可以沉默肝臟內(nèi)任何基因。理論上來(lái)說(shuō)，當(dāng)更多的遞送技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)時(shí)，小核酸藥物可以靶向全基因組里的每個(gè)基因，而傳統(tǒng)的小分子藥和抗體藥，則只有4%左右的基因產(chǎn)物有上市藥物可以靶向。
另一方面，小核酸藥物半衰期比較長(zhǎng)，從而給藥周期也更長(zhǎng)。此外，相比基因治療，小核酸藥物只涉及到mRNA，而不影響基因組，意味著其具有更高的安全性。
但現(xiàn)實(shí)中的小核酸藥物，仍面臨許多困難。比如，在向患者注射小核酸藥物后，藥物如何在體內(nèi)存留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。再如，如何讓治療性的小核酸精準(zhǔn)進(jìn)入靶向細(xì)胞發(fā)揮治療功能，并最大程度的避免誤傷正常細(xì)胞，這也是小核酸藥物面臨的最核心問(wèn)題，需要開(kāi)發(fā)合適的藥物遞送系統(tǒng)來(lái)解決。此前，幾家跨國(guó)藥企在小核酸藥物研發(fā)中無(wú)功而返，在很大程度上便是歸因于藥物遞送平臺(tái)的缺失。
現(xiàn)階段，隨著包括Alnylam在內(nèi)的全球小核酸藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)的持續(xù)探索，科學(xué)家們已經(jīng)找到了一些藥物開(kāi)發(fā)表現(xiàn)比較理想的藥物遞送系統(tǒng)，這讓小核酸藥物站在了應(yīng)用爆發(fā)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)上。
具體而言，主流的小核酸藥物遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體納米粒遞送系統(tǒng)（LNP）、偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、多聚體納米粒遞送系統(tǒng)等。其中，LNP是應(yīng)用最早的遞送系統(tǒng)，使用脂質(zhì)形成納米微粒，結(jié)構(gòu)為由磷脂雙層組成的囊泡。通過(guò)將核酸藥物裝載到LNP中，可保護(hù)被包裹的核酸藥物免于降解和清除，并促進(jìn)其跨細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)靶位。
前文提到的Alnylam第一代ATTR產(chǎn)品Patisiran就是由LNP攜帶小核酸去靶向降解參與生成TTR蛋白的mRNA。LNP作為遞送平臺(tái)的缺點(diǎn)在于，基礎(chǔ)原理決定了這種小核酸藥物主要靶向肝臟，容易引發(fā)過(guò)敏等不良反應(yīng)。后來(lái)，Alnylam開(kāi)發(fā)了以GalNAc為代表的偶聯(lián)遞送系統(tǒng)，增強(qiáng)了小核酸藥物的靶向特異性，降低循環(huán)中的藥物清除，但也主要用于肝臟給藥，并且存在內(nèi)涵體逃逸問(wèn)題。
隨著遞送技術(shù)的不斷迭代，出現(xiàn)了與LNP遞送機(jī)制相似的多聚體納米粒遞送系統(tǒng)，具有穩(wěn)定性和控釋性，能夠封裝大量遺傳物質(zhì)，允許共同傳遞，可以很容易地進(jìn)行表面修飾來(lái)增強(qiáng)穩(wěn)定性、運(yùn)輸特性、靶向性或攝取。其中，比較有代表性的，是圣諾醫(yī)藥獨(dú)家開(kāi)發(fā)的多肽納米顆粒（PNP）遞送平臺(tái)。
據(jù)圣諾醫(yī)藥創(chuàng)始人及首席執(zhí)行官陸陽(yáng)博士此前接受媒體采訪時(shí)介紹，在LNP系統(tǒng)中，小干擾核酸分子被裝在中空的納米顆粒內(nèi)部，而在PNP系統(tǒng)中，多肽和小干擾核酸分子糾纏環(huán)繞在一起，從而讓PNP系統(tǒng)具備更高的進(jìn)入細(xì)胞的靶向性和效率。
“相比GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，PNP導(dǎo)入系統(tǒng)還相對(duì)在早期，只有STP705二期臨床的成功例證。”陸陽(yáng)博士表示，“但就其應(yīng)用于腫瘤治療和纖維化疾病治療的嘗試，可見(jiàn)這一導(dǎo)入系統(tǒng)對(duì)核酸干擾藥物的應(yīng)用前景具備巨大潛力?！?/span>
動(dòng)脈網(wǎng)了解到，目前，圣諾醫(yī)藥已經(jīng)將具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)覆蓋的PNP技術(shù)應(yīng)用于多種適應(yīng)癥的小核酸藥物開(kāi)發(fā)，用于治療包括腫瘤、纖維化疾病和病毒感染等疾病，并通過(guò)自主創(chuàng)新優(yōu)化的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)專門用于肝代謝疾病的藥物開(kāi)發(fā)?，F(xiàn)階段，圣諾醫(yī)藥的2個(gè)核心候選產(chǎn)品正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行安全和有效性的評(píng)價(jià)，也進(jìn)入了大規(guī)模商業(yè)化前的緊張開(kāi)發(fā)階段。
值得注意的是，如果回顧圣諾醫(yī)藥的管線布局，不難看出其中也隱藏著類似Alnylam縱橫策略的邏輯。
從縱向發(fā)展而言，圣諾醫(yī)藥的核心產(chǎn)品STP705和其升級(jí)版STP707分別使用了不同的多肽納米輔料。STP705專門應(yīng)用于局部治療，而STP707則更適用于全身給藥的臨床需求。通過(guò)自主開(kāi)發(fā)的GalNAc技術(shù)平臺(tái)支持的獲選藥物STP122G 則具有清晰的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的靶向性和靶點(diǎn)敲低的長(zhǎng)效性，這三款候選產(chǎn)品都采取了多個(gè)適應(yīng)癥同步推動(dòng)的橫向布局策略。
與此同時(shí)，在適應(yīng)癥的選擇上，圣諾醫(yī)藥都采取了由相對(duì)小眾的疾病切入，隨后向更為常見(jiàn)的疾病突破邊界的做法。
以STP705為例，既有作為臨床試驗(yàn)突破口的皮膚鱗癌（SCC）治療的臨床試驗(yàn)，又進(jìn)一步拓展到具有大量臨床需求的皮膚基底細(xì)胞癌（BCC）治療的臨床試驗(yàn)，并進(jìn)一步擴(kuò)大到肝癌治療的臨床試驗(yàn)。
而臨床試驗(yàn)中的一次偶然發(fā)現(xiàn)，又將STP705推進(jìn)到醫(yī)美減脂的領(lǐng)域，并已迅速展開(kāi)臨床試驗(yàn)。隨著針對(duì)不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)持續(xù)推進(jìn)和擴(kuò)展，未來(lái)STP705或?qū)⒊蔀榭筛采w腫瘤、纖維化疾病和醫(yī)學(xué)美容等多個(gè)治療領(lǐng)域的重磅藥物。
通過(guò)STP707推進(jìn)全身靜脈給藥臨床開(kāi)發(fā)的拓展也在延續(xù)類似的策略。首先通過(guò)以肝癌為突破口的“籃式”一期試驗(yàn)，為接下來(lái)的臨床二期試驗(yàn)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，包括最佳臨床指癥的確認(rèn)，給藥劑量和時(shí)段安排等參數(shù)。進(jìn)而擴(kuò)展到非小細(xì)胞肺癌和全身轉(zhuǎn)移鱗癌的治療。
在應(yīng)用STP707治療原發(fā)硬化性膽管炎的臨床一期試驗(yàn)同樣具有一點(diǎn)突破，其后多點(diǎn)開(kāi)花的研發(fā)策略，為后來(lái)的肺纖維化和腎纖維化的治療打下基礎(chǔ)。
作為圣諾醫(yī)藥首個(gè)推向臨床的GalNAc核酸干擾候選藥STP122G，將通過(guò)自主創(chuàng)新優(yōu)化的GalAhead?結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)在抗凝血治療領(lǐng)域逐級(jí)拓展。
鑒于圣諾醫(yī)藥在中美兩地均具備深度布局，其產(chǎn)品管線的拓展計(jì)劃及后期臨床研發(fā)策略兼具全球市場(chǎng)的廣泛需求和中國(guó)特定的臨床急需綜合考慮并加以實(shí)施。例如：通過(guò)先行推動(dòng)位于美國(guó)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在取得一系列臨床數(shù)據(jù)和應(yīng)對(duì)監(jiān)管要求多方面經(jīng)驗(yàn)后，加快在中國(guó)的臨床試驗(yàn)進(jìn)程和市場(chǎng)化商業(yè)化進(jìn)程。又例如：通過(guò)在STP707在美國(guó)進(jìn)入“孤兒藥”臨床指癥（原發(fā)硬化性膽管炎）的快速通道，為同一指癥在中國(guó)具有巨大臨床急需和市場(chǎng)需求提供堅(jiān)實(shí)的臨床數(shù)據(jù)和監(jiān)管依據(jù)。
如今，小核酸藥物即將走完市場(chǎng)爆發(fā)前的最后一公里，將在全球的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域迎來(lái)黃金發(fā)展期。我們也期待著這種理論上的理想藥物，將在發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)更多的疾病領(lǐng)域中，為全人類提供更加高效的臨床解決方案。
