以下文章來(lái)源于：動(dòng)脈新醫(yī)藥，作者：周秋寒
不久前，《Science》發(fā)布了一篇調(diào)查報(bào)道，指出阿爾茨海默癥（AD）研究領(lǐng)域的神經(jīng)科學(xué)家西爾萬(wàn)·萊斯內(nèi)多篇論文涉嫌學(xué)術(shù)造假，其中包括一篇于2006年發(fā)表在《Nature》上的領(lǐng)域內(nèi)奠基性的研究論文，該論文屬于AD最主流的“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”的研究范疇?！禨cience》寫道，發(fā)表在《Nature》上的文章被懷疑誤導(dǎo)了全世界的AD研究長(zhǎng)達(dá)16年。
多年來(lái)，AD病因不明、前仆后繼的藥物開發(fā)屢敗屢戰(zhàn)，作為其支撐性理論的“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”在不斷的臨床失敗中，也開始變得“站不住腳”。困難的賽道背后，蘊(yùn)含卻是巨大的臨床需求、市場(chǎng)價(jià)值和歷史性機(jī)遇。
據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，2019年全球CNS藥物市場(chǎng)規(guī)模為1245億美元，為第四大藥物市場(chǎng)；2019年中國(guó)CNS藥物市場(chǎng)規(guī)模為296億美元。未來(lái)15年，CNS藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)保持穩(wěn)定增長(zhǎng)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）在21世紀(jì)投入80多億美元進(jìn)行神經(jīng)學(xué)研究，是上個(gè)世紀(jì)90年代的近10倍，AD成為NIH歷史上繼腫瘤和艾滋病后，第三個(gè)美國(guó)單獨(dú)重點(diǎn)支持的疾病領(lǐng)域。
為了順應(yīng)未滿足的臨床需求，國(guó)內(nèi)近年來(lái)也涌現(xiàn)了很多初創(chuàng)的CNS新藥研發(fā)企業(yè)。上海中澤醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱中澤醫(yī)藥）便是其中一家，其創(chuàng)始人周顯波博士擁有30多年醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于CNS藥物的開發(fā)和痛點(diǎn)，他亦有自己獨(dú)特的見(jiàn)解和策略。
整個(gè)行業(yè)基于一個(gè)未被驗(yàn)證的假說(shuō)？
從1989年在北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）進(jìn)入童坦君院士實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)開啟自己的職業(yè)生涯算起，周顯波已經(jīng)從事了30多年的醫(yī)藥研發(fā)工作。2004年，周顯波開始從事增強(qiáng)記憶力和神經(jīng)退行性疾病的藥物研發(fā)，2015年開始AD早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的研發(fā)。
數(shù)年來(lái)，有兩件事情讓周顯波印象深刻。
第一件事是在從事CNS藥物研發(fā)期間，周顯波發(fā)現(xiàn)學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界都被未驗(yàn)證的“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”所壟斷?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important; -webkit-tap-highlight-color: transparent; font-size: inherit; font-family: inherit;">藥物在未上市之前，都是假說(shuō)，是假說(shuō)就需要被多方驗(yàn)證。通常一個(gè)假說(shuō)被驗(yàn)證失敗，大家就會(huì)基于產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)，產(chǎn)生另外一個(gè)假說(shuō)繼續(xù)驗(yàn)證?！?/strong>周顯波告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥，“但是AD行業(yè)內(nèi)似乎十分堅(jiān)信β淀粉樣蛋白假說(shuō)是一個(gè)可成藥的假說(shuō)，每次出現(xiàn)了失敗的數(shù)據(jù)，總會(huì)歸結(jié)于病人樣本問(wèn)題、給藥時(shí)間問(wèn)題、給藥劑量問(wèn)題等，而不會(huì)去想假說(shuō)本身是否就存在問(wèn)題?！?/span>
周顯波覺(jué)得，在疾病機(jī)制不明的情況下，一個(gè)假說(shuō)被花了多年仍然沒(méi)有驗(yàn)證出有價(jià)值的前提下，業(yè)內(nèi)人員應(yīng)該從更高、不同的角度來(lái)看，是否可以通過(guò)多機(jī)制多通路的方式，去綜合的解決難題。周顯波在精準(zhǔn)神經(jīng)學(xué)方面也有相關(guān)的思考，“我們?cè)陂_發(fā)藥物的同時(shí)也可以思考，是否可以研發(fā)出相關(guān)的早發(fā)現(xiàn)工具，來(lái)更好的精準(zhǔn)診斷CNS病患，制定出更精準(zhǔn)的治療方案?！?/span>
這也是周顯波在接觸CNS領(lǐng)域后，一直奉行的研發(fā)理念。
另一件事則發(fā)生在周顯波在斯隆凱特琳癌癥中心從事博士后研究員期間。當(dāng)時(shí)在導(dǎo)師Paul Marks教授帶領(lǐng)下，周顯波參與了全球第一個(gè)組胺脫酰基酶（HDAC）藥物的臨床研究。在進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)時(shí)，Marks教授跟一位年輕的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人發(fā)生了“矛盾”。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人認(rèn)為，早期就應(yīng)該進(jìn)行最大耐受劑量試驗(yàn)，以確保更多病人在將來(lái)使用時(shí)不受傷害；美國(guó)科學(xué)院院士和時(shí)任中心總裁CEO的Marks教授則認(rèn)為，盡管將來(lái)的療效具有不確定性，但是在早期進(jìn)行最大耐受劑量測(cè)試，可能會(huì)對(duì)當(dāng)下的病人產(chǎn)生不利。雙方都為了病人各持己見(jiàn)討論激烈。
這兩件事情對(duì)周顯波的影響持續(xù)至今，“它們都告訴我們，研發(fā)藥物是一個(gè)多維度論證的過(guò)程。我們應(yīng)該在專業(yè)團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下，以數(shù)據(jù)為驅(qū)動(dòng)，去決定項(xiàng)目的走向。”
在國(guó)內(nèi)如何做一家 AD藥物的創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)？
近二十年間，周顯波在美國(guó)參與過(guò)2個(gè)初創(chuàng)公司的建設(shè)，并在中國(guó)昆明成立并獨(dú)立運(yùn)營(yíng)了外商獨(dú)資企業(yè)和初創(chuàng)企業(yè)。其中，2001年周顯波參與創(chuàng)辦的艾堂制藥（Aton Pharma，Inc.）于2004年被默沙東成功收購(gòu)。
2015年，周顯波開始在昆明專注于AD新藥研發(fā)和早發(fā)現(xiàn)及療效觀察工具研究，通過(guò)跟斯坦福大學(xué)教授合作，進(jìn)行數(shù)字化記憶測(cè)試產(chǎn)品在中國(guó)的二次開發(fā)和推廣。周顯波越研究CNS越發(fā)現(xiàn)這一領(lǐng)域有著巨大的未滿足臨床需求和太多未解決的問(wèn)題，2018年底，周顯波開始思考并和業(yè)內(nèi)人士交流，在中國(guó)怎么做一個(gè)可以領(lǐng)先全球的CNS新藥研發(fā)企業(yè)，尤其是如何做一家AD藥物研發(fā)的創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)。
2020年，周顯波遇到了現(xiàn)在的合伙人。周顯波回憶：“我們當(dāng)時(shí)交流了許多領(lǐng)域方向性的系統(tǒng)理論和方式方法，發(fā)現(xiàn)彼此有很多共識(shí)，有盡快解決AD病人需求的共同目標(biāo)。我們也對(duì)國(guó)內(nèi)外CNS的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)研。”
CNS疾病目前還存在機(jī)制不明、缺乏可靠的動(dòng)物模型、藥物毒副作用較大等痛點(diǎn)，近二十年來(lái)，默沙東、輝瑞、強(qiáng)生、禮來(lái)、羅氏、AZ等制藥巨頭在AD領(lǐng)域的醫(yī)藥研發(fā)接連敗北。
面對(duì)大藥企前仆后繼的失敗，許多資本和企業(yè)也會(huì)對(duì)中澤醫(yī)藥投來(lái)質(zhì)疑的目光：大藥企都屢戰(zhàn)屢敗，憑什么一家小公司可以挑戰(zhàn)這樣的世界難題？
但從全球數(shù)據(jù)來(lái)看，F(xiàn)DA在2017年批準(zhǔn)的藥物中，有60%以上都源于小公司。周顯波認(rèn)為，“初創(chuàng)企業(yè)和大藥企在研發(fā)藥物方面，實(shí)際上是一個(gè)接力棒的過(guò)程。小公司在早期創(chuàng)新方面更靈活，大藥企在后期項(xiàng)目推進(jìn)和商業(yè)化方面更具優(yōu)勢(shì)。”
就在今年8月，Cerevance宣布與默沙東達(dá)成戰(zhàn)略研發(fā)合作，利用Cerevance專有的NETSseq轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默?。ˋD）的創(chuàng)新靶點(diǎn)。根據(jù)合作協(xié)議，Cerevance將獲得2500萬(wàn)美元的前期付款，并有資格獲得約11億美元的里程碑付款，以及從合作中獲得的批準(zhǔn)產(chǎn)品銷售的潛在特許權(quán)使用費(fèi)。
這是默沙東2018年終止其后期AD藥物開發(fā)后，首次回歸AD研發(fā)領(lǐng)域。制藥巨頭默沙東重振旗鼓的同時(shí)，諸如Cerevance這樣的聚焦創(chuàng)新性的AD藥物研發(fā)的Biotech看到了自己的行業(yè)機(jī)遇。
各大藥企和資本的加持，其實(shí)已經(jīng)讓CNS領(lǐng)域的發(fā)展逐漸明朗。
周顯波認(rèn)為，“基于大量未滿足的臨床需求，CNS領(lǐng)域的巨大價(jià)值已經(jīng)有很多有心人在思考和布局了。一旦找到突破點(diǎn)，就會(huì)是領(lǐng)域內(nèi)里程碑式的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)合伙人正好孵化了一個(gè)聚焦精神分裂癥的認(rèn)知障礙的項(xiàng)目，所以我們就計(jì)劃將精神類的認(rèn)知障礙和最嚴(yán)重的認(rèn)知障礙AD研發(fā)相結(jié)合?！敝茱@波強(qiáng)調(diào)，“在中國(guó)只做AD藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，‘困難+簡(jiǎn)單’的模式則有助于企業(yè)快速推出產(chǎn)品的同時(shí)，持續(xù)做高價(jià)值的研發(fā)?！?/span>
周顯波此前的從業(yè)經(jīng)歷主要是在國(guó)外，聚焦在研發(fā)領(lǐng)域。合伙人的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)主要是在國(guó)內(nèi)，更多的聚焦在藥企商業(yè)化管理。兩人在視野上和擅長(zhǎng)的領(lǐng)域上剛好可以實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)。
經(jīng)過(guò)數(shù)次溝通，二人決定在2021年用中澤醫(yī)藥作為平臺(tái)開發(fā)CNS新藥，成就各自夢(mèng)想。
站在爆發(fā)前夕， 用五招有效降低CNS藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
隨著社會(huì)的重視和資本的涌入，CNS領(lǐng)域已經(jīng)到了爆發(fā)的前夕。但目前國(guó)內(nèi)的投資界和社會(huì)大眾對(duì)CNS疾病的理解都需要被教育。
“大家覺(jué)得做腫瘤藥物比做CNS藥物要容易，實(shí)際上全球范圍腫瘤藥物的研發(fā)成功率要低于CNS藥物的研發(fā)成功率?！?/strong>周顯波感慨，“在社會(huì)和資本重視腫瘤之前，人們也是談癌色變。但因?yàn)槟[瘤關(guān)乎人們的生存，而CNS影響的是人們的生活質(zhì)量，所以資本的和大眾的重視程度會(huì)有所差異。”
除此之外，為了降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，中澤醫(yī)藥從五個(gè)層面進(jìn)行了布局。
第一，互補(bǔ)的團(tuán)隊(duì)和管線。在團(tuán)隊(duì)方面，中澤醫(yī)藥匯聚了海內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的人才，在資源、經(jīng)驗(yàn)方面形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。在管線方面，中澤醫(yī)藥研發(fā)的每個(gè)適應(yīng)癥都會(huì)布局兩到三條管線，每條管線又有多適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥的拓展空間。
第二，管線建立從易到難。中澤醫(yī)藥從精神分裂等相對(duì)容易成藥的適應(yīng)癥入手，逐漸過(guò)渡到退行性疾病等較難攻克的領(lǐng)域。同時(shí)，中澤醫(yī)藥還有一個(gè)從中國(guó)到全球的發(fā)展策略，考慮到各國(guó)國(guó)情，公司目前在中國(guó)主要以患者人數(shù)較多的疾病為突破口進(jìn)行藥物研發(fā)，在歐美等國(guó)家則可以從一些小眾的孤兒適應(yīng)癥新藥開發(fā)入手。目前中澤醫(yī)藥已經(jīng)獲得了一個(gè)孤兒適應(yīng)癥基金會(huì)對(duì)公司2個(gè)重點(diǎn)推進(jìn)項(xiàng)目的認(rèn)可，該基金會(huì)計(jì)劃支持中澤的藥物在該適應(yīng)癥動(dòng)物模型中的效果驗(yàn)證。
第三，建立神經(jīng)可塑性假說(shuō)為基礎(chǔ)的研發(fā)體系。在假說(shuō)的指導(dǎo)下，中澤醫(yī)藥布局了精準(zhǔn)神經(jīng)學(xué)，以開發(fā)出CNS臨床輔助診斷產(chǎn)品，助力藥物的精準(zhǔn)研發(fā)。中澤醫(yī)藥還布局了表型篩選、聯(lián)合用藥、神經(jīng)免疫等研發(fā)方向，解決CNS動(dòng)物模型不明、藥效不理想等痛點(diǎn)。
第四，在成熟靶點(diǎn)上進(jìn)行創(chuàng)新突破，以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
最后，通過(guò)老藥新用，以加速研發(fā)進(jìn)度和降低管線研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
除了上述五個(gè)降低CNS藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的策略外，中澤醫(yī)藥認(rèn)為立足于中國(guó)還擁有兩大創(chuàng)業(yè)優(yōu)勢(shì)。
第一是國(guó)內(nèi)擁有龐大的患者人群和高質(zhì)量臨床專家。周顯波介紹，“我們跟仁濟(jì)醫(yī)院健康管理中心合作時(shí)，每年可以線下采集近2.5萬(wàn)人的數(shù)據(jù)。一年內(nèi)就能夠獲取這么龐大的數(shù)據(jù)，在歐美等人口較少的國(guó)家是很難以實(shí)現(xiàn)和想象的。”
除了量之外，國(guó)內(nèi)的研發(fā)成本相較于歐美也比較低。迄今為止，中澤醫(yī)藥融資不到1億元人民幣，跟同領(lǐng)域的某家美國(guó)Biotech相比（該企業(yè)在去年獲得了5億美元的融資），其平臺(tái)布局和管線推進(jìn)進(jìn)度均旗鼓相當(dāng)。
基于前面的布局策略，中澤醫(yī)藥目前聚焦認(rèn)知障礙領(lǐng)域，在研管線達(dá)11條，適應(yīng)癥涵蓋精神分裂癥、抑郁癥、AD、腦卒中、帕金森、癲癇等疾病，與北京安定醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)、斯坦福大學(xué)等高校教授和醫(yī)院均有合作。
最近，Karuna的精分藥物的一個(gè)關(guān)鍵性三期臨床的成功消息引發(fā)了直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的市值大幅度上升。被美國(guó)媒體譽(yù)為歷史首次的“躺漲”，間接表明精分市場(chǎng)的巨大和市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥的渴望。中澤醫(yī)藥核心項(xiàng)目ZZ6398，利用成熟靶點(diǎn)+機(jī)制創(chuàng)新的模式，同一劑量范圍對(duì)精神分裂癥的三大癥狀在動(dòng)物模型中同時(shí)有效，憑借陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的療效，未來(lái)有潛力成為年銷售超過(guò)10億美元的重磅藥。
在其I期臨床試驗(yàn)中，ZZ6398目前表現(xiàn)出良好的臨床安全性和耐受性，其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)超出預(yù)期。
除此之外，中澤醫(yī)藥還在同時(shí)推進(jìn)ZZ2301和ZZ2103兩個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目。ZZ2301為磷酸二酯酶抑制劑，其作用機(jī)理明確，安全有效（磷酸二酯酶抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用，已在外周成藥）。其優(yōu)選化合物已處于PCC階段，磷酸二酯酶抑制劑目前尚無(wú)CNS適應(yīng)癥相關(guān)藥物獲批，同類產(chǎn)品均處于臨床前、臨床研究階段。ZZ2103通過(guò)胃腸道迷走神經(jīng)起效，藥效機(jī)制和靶點(diǎn)已明確，已完成動(dòng)物POC實(shí)驗(yàn)；在安全性方面，ZZ2103目前已完成澳洲首次人體給藥單劑量爬坡臨床試驗(yàn)，安全性、耐受性良好。
為了更好更快推進(jìn)管線、發(fā)展團(tuán)隊(duì)，中澤醫(yī)藥目前正在進(jìn)行A輪融資，以快速推出差異化創(chuàng)新產(chǎn)品滿足CNS臨床需求。對(duì)于未來(lái)，周顯波說(shuō)：“我希望中澤醫(yī)藥是一個(gè)平臺(tái)，而不僅僅是一家企業(yè)，任何志同道合的伙伴都可以在這個(gè)平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)自己的價(jià)值和夢(mèng)想。做藥的可以實(shí)現(xiàn)自己的新藥夢(mèng)、資本可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品和企業(yè)的快速上市計(jì)劃、病人的需求可以得到更大的滿足?！?/span>
