以下文章來源于：瞪羚社
10月27日，疫苗巨頭智飛生物開盤股價快速滑落，跌幅一度超過17%。截至午盤，智飛生物股價收報82.49元每股，下跌14.61%。
發(fā)生了什么？
10月26日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《人乳頭瘤病毒疫苗臨床技術指導原則（征求意見稿）》意見征求通知，該臨床技術指導原則是基于國內(nèi)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研發(fā)如火如荼、多個HPV疫苗獲批開展臨床試驗的背景，旨在改善解決HPV疫苗研發(fā)周期長、研發(fā)成本高昂的問題，為指導疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)、加快相關產(chǎn)品的上市。
從市場投資者的視角來看，該征求意見的通知可能隱含“鼓勵國產(chǎn)替代、鼓勵更多廠商加快上市進程夯實供給”的意思。
目前，國內(nèi)獲批的HPV疫苗分為2價、4價和9價，其中二價HPV疫苗國產(chǎn)品種有2家國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品已獲批，分別是萬泰生物（2019年）和沃森生物（2022年），上市以來對進口疫苗的替代效應十分明顯，從2020年16%的市場份額提升至2021年的65%。
另一方面，4價和9價疫苗卻被進口廠商默沙東（獨家獲批）牢牢占據(jù)，2021年智飛生物（默沙東9價HPV國內(nèi)獨家代理）代理產(chǎn)品（HPV疫苗相關）營業(yè)收入為209.3億元，同比增長49.9%。
HPV大單品的巨大財富效應，激發(fā)了一批國產(chǎn)廠商的研發(fā)熱潮，目前4價HPV疫苗在研處于臨床三期的公司有成都生物所、上海博唯生物，9價HPV疫苗處于臨床三期的公司有萬泰生物、博唯生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物和沃森生物（澤潤生物）。
從9價HPV臨床三期臨床狀態(tài)的時間看，上海博唯的時間最早（2020年5月），緊接著是萬泰生物（2020年8月），康樂衛(wèi)士于2020年12月三期入組，沃森生物（澤潤）目前處于入組階段。
上海博唯相對于康樂衛(wèi)士和澤潤生物明顯有一定的時間差優(yōu)勢，而《人乳頭瘤病毒疫苗臨床技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱“征求意見稿”）的新推出，情況可能發(fā)生變化。
征求意見稿指出（劃幾個重點）：
● 迭代疫苗可一定程度或加速： 基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗，與第一代疫苗相比，除增加HPV型別覆蓋范圍外，生產(chǎn)設備/設施、生產(chǎn)工藝、工藝過程控制、質(zhì)量標準等與第一代疫苗原則上相同或高度相似的迭代疫苗，其臨床試驗可在一定程度上進行簡化或加速，但若較第一代疫苗發(fā)生了重大藥學變更，則需另行分析。（注：第一代疫苗一般劃分為型別組合HPV6/11、HPV16/18、HPV31/33/45/52/58 和其他新增型別。）
● 若上一代疫苗采用公認的組織病理學終點完成保護效力試驗，經(jīng)評估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒學終點12個月PI（這里粗略理解為入組持續(xù)感染HPV病毒12個月患者的清除率）提前申報上市，以縮短獲批上市時間。
實際上，市場對于九價HPV疫苗的三期試驗需要大致時間，一直都沒有詳細的定論。2018年，默沙東的九價HPV疫苗在國內(nèi)上市是按“臨床急需藥品采用境外臨床數(shù)據(jù)”，直接用于中國注冊。
根據(jù)萬泰生物的公開信息，萬泰2價疫苗三期臨床試驗僅用了三年半時間就取得了高質(zhì)量的有效性中期分析結果，從而順利上市。
據(jù)21新健康采訪業(yè)內(nèi)人士透露：目前大部分處于三期臨床的廠商在于，HPV持續(xù)感染，首先會導致低級別鱗狀上皮內(nèi)病病變，接著進階到高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，最后才有可能演變成宮頸癌。因為這一周期過長（超過10年時間），因此CIN2+病變成了替代標準。因為CIN2+本身發(fā)病率特別低，這也導致“入組受試者規(guī)?！焙汀芭R床地點發(fā)病率的高低”，將會影響收集到足夠病例的時間。
現(xiàn)在，迭代疫苗可接受以病毒學終點12個月PI提前申報上市，這意味著將大大縮短了在研9價HPV疫苗國產(chǎn)廠商上市的時間。
不過據(jù)指導意見內(nèi)容來理解，這并非利好所有在研“光腳”企業(yè)，對于監(jiān)管層面來說，更多可能傾向于2價HPV疫苗已經(jīng)確證了有效性和安全性的技術平臺，才能在覆蓋更多病毒型別的9價在研疫苗給予快速通道的便利，例如萬泰生物、沃森生物。
盡管當前國內(nèi)HPV疫苗接種滲透率仍然不高，而HPV疫苗也長期存在供不應求狀態(tài)中，智飛依然可以講述“未來多家企業(yè)共同開發(fā)市場提升滲透率，加快銷售放量”的觀點。
但本質(zhì)的差異在于：智飛只是默沙東的代理，而萬泰生物、沃森生物這些自研廠商在產(chǎn)能分配上，或許不會受制于人，例如萬泰已經(jīng)預備了6000萬劑的產(chǎn)能。
