推動醫(yī)美、骨科革新后，組織再生材料的下一個契機是干細胞？

以下文章來源于：動脈網

此前，談起再生醫(yī)學，更多人想到的是干細胞技術、基因編輯技術、3D打印技術等前沿科技，想到的是困難重重的研發(fā)、注冊，想到的是尚且還不明朗的產業(yè)化之路。

事實上，組織再生材料也是再生醫(yī)學的重要分支，很多情況下，組織的再生離不開支架材料。特別是在現(xiàn)階段，相比較為遙遠的活細胞、器官再生等再生醫(yī)學產品，組織再生材料已在醫(yī)美、創(chuàng)傷、骨科等市場取得了實際商業(yè)化進展，同時已有中國再生醫(yī)學、正海生物、邁普醫(yī)學、奧精醫(yī)療、冠昊生物等多家成熟企業(yè)的組織再生材料是更為確定的一個細分板塊，值得更多的目光。

當下，生物醫(yī)用材料正處于從傳統(tǒng)惰性材料向組織再生材料快速過渡的關鍵時期。產業(yè)界對于組織再生材料的關注度也快速上漲，根據(jù)動脈網統(tǒng)計，2022年獲得融資的再生醫(yī)學企業(yè)中，雖然大額融資、明星投資機構仍較多地集中于細胞技術方向，但組織再生材料的融資數(shù)量并不遜色，或將迎來新一輪的發(fā)展高峰。

2022年再生醫(yī)學領域融資情況

生物醫(yī)用材料是用來對生物體進行診斷、治療、修復或替換其病損組織、器官或增進其功能的材料。它是研究人工器官和醫(yī)療器械的基礎，已成為當代材料學科的重要分支，尤其是隨著生物技術的蓬勃發(fā)展和重大突破，生物醫(yī)用材料已成為各國科學家競相研究和開發(fā)的熱點。

其中，生物醫(yī)用材料又分為三個范疇：替換、修復、再生。

人工關節(jié)、脊柱內固定材料等不可降解的植入物，是惰性材料，不具備促進組織生長、再生的功能，只起到替代原本組織維持結構和簡單功能的作用，屬于替換范疇。能夠對細胞的分化、增值起到促進作用，可以誘導組織再生，加速組織修復，并且在組織修復完成后材料在體內降解的材料，是典型的組織再生材料，屬于再生醫(yī)學范疇。

例如，在骨科，傳統(tǒng)的骨科金屬植入物，如固定、骨板、人工關節(jié)，并不具備促進骨組織生長的作用，只起到物理的支撐、固定，而基于羥基磷灰石，或是負載了骨生長因子的生物活性骨支架材料，可以有效促進骨組織愈合生長。

組織再生材料的發(fā)展與組織工程密切相關。上世紀80年代，美國的Robert Langer教授和Joseph P Vacanti正式提出了組織工程的概念。1988年，組織工程學被正式確認和定義為：組織工程是應用生命科學和工程學的原則及方法，在正確認識哺乳動物的正常及病理兩種狀態(tài)下的組織結構與功能關系的基礎上，研究、開發(fā)用于修復、維護、促進人體各種組織或器官損傷后的功能和形態(tài)的生物替代物的一門新興學科。

1997年，老鼠背上“長出”人耳轟動了全世界。曹誼林教授把牛關節(jié)軟骨細胞放到培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，等細胞繁殖至足夠多的時候，再移到可降解生物材料做成的耳朵支架上，軟骨細胞在支架上不斷生長繁殖，實現(xiàn)了人造耳。

這是全球再生醫(yī)學領域的標志性事件，一時間，大家對細胞療法和組織再生材料的熱情快速爬升至頂峰。特別是1999年曹誼林教授回國，組織工程的研究熱潮席卷國內。

然而，受限于極高的技術壁壘，一直到2010年，組織工程也沒有再次取得跨越性進展，對相關技術和理論的熱情大幅回落，直到近些年，隨著組織再生材料、干細胞等技術持續(xù)進步，再生醫(yī)學領域不斷吸引了大批企業(yè)布局。

組織再生材料研究同樣隨著上世紀90年代組織工程的發(fā)展而不斷深入，但當時大部分材料都是不可降解的。2010年之后，可降解生物材料陸續(xù)在臨床上得到廣泛應用，牛、豬等動物源產品的取得突破，帶動了組織再生材料的發(fā)展。

發(fā)展到現(xiàn)在，組織再生材料已經相當豐富。可以將組織再生材料分為無機材料、有機材料、高分子材料和動物來源材料。其中無機材料有羥基磷灰石、生物活性玻璃等，有機材料包括聚乳酸、聚乙烯醇，主要是用作固定材料、組織工程支架、心血管支架，高分子材料包括聚乳酸、聚乙烯、聚己內酯等，動物源材料包括膠原蛋白、殼聚糖、絲素蛋白、脫細胞外基質等。

組織再生材料分類

創(chuàng)新材料的研發(fā)存在很大的困難和壁壘，而對現(xiàn)有材料進行改進和應用創(chuàng)新是一個很好的突破口，針對具體的治療疾病、治療組織，從材料結構、性能上進行升級迭代，達到更好、更優(yōu)的組織修復再生效果。

以細胞外基質材料為例，經過脫細胞技術處理后的細胞外基質，被稱為脫細胞基質。脫細胞基質不僅具有良好的生物相容性，還有極強的內源性組織誘導能力，非常適合細胞的黏附和生長，并在植入后調控和加速組織修復過程，可應用于填充組織缺失空隙、誘導組織再生、修復受損組織、完成周邊組織整合。

脫細胞技術是細胞外基質材料的核心技術，決定了脫細胞基質材料的再生性能和適應癥范圍。賢石生物采用“酶輔技術+微加工”的新一代脫細胞技術，引入了特異性生物酶，能夠高效去除免疫原組分，其中DNA去除率超99%，同時采用微型加工技術，脫細胞效率較現(xiàn)有標準提高10倍以上，并且在脫細胞過程中維持中性環(huán)境，對組織結構幾乎無破壞，因此不僅完整保持天然成分與結構，還保留了大量活性生長因子、活性組分。

根據(jù)下游產品分類，可將組織再生材料分為器械和藥品兩大類。

這里要說一下人體組織器官再生的原理。組織器官再生本質上是一個細胞生長和分化以及組織形態(tài)變化的協(xié)調過程。將組織再生材料與人體自身固有的再生能力相結合，可以促進人體再生修復，達到更好的修復再生效果，例如骨修復、口腔修復材料，都是基于這個原理，這類產品往往是以醫(yī)療器械形式進行審批的。

但還有一種特殊情況，心肌細胞、腎臟等器官組織是不可再生的，這時候需要基于干細胞、3D打印等技術，在體外培養(yǎng)細胞，并結合組織再生支架材料，完成組織器官再生，這類涉及干細胞的產品往往以藥品形式申報，監(jiān)管和審批嚴格、成本高，產業(yè)化難度極大。

總的看，目前利用組織再生材料與身體固有的再生能力開發(fā)醫(yī)療器械類產品更加成熟、普遍，接下來將作為重點探討。

從產業(yè)鏈看，器械類組織再生產品的產業(yè)鏈分為上游材料設計、生產和中間體開發(fā)，中游再生醫(yī)學器械和下游終端應用。材料是再生醫(yī)學產品開發(fā)的基礎，企業(yè)會對針對不同適應癥的需要，進行材料設計、合成，以及原料生產，并將材料開發(fā)成微球、凝膠、支架等中間品，中游是從事骨水泥、醫(yī)用凝膠、童顏針、口腔修復膜等產品研發(fā)和生產的廠家，下游是終端醫(yī)療機構。

在整個產業(yè)鏈中，中間體的開發(fā)是衡量企業(yè)差異化競爭力的關鍵之一。

例如，應用于醫(yī)美領域的聚乳酸微球，核心是微球制備技術，需要綜合考量微球的大小、密度、孔徑。微球粒徑的控制是重中之重，如果微球過大，會導致人體不良反應，過小會被巨噬細胞吞噬。此外，微球制備技術也會導致微球的形狀和密度有區(qū)別，需要達到一個科學的配比，才能有效、安全發(fā)揮出修復再生的作用。

目前，已有中國再生醫(yī)學、正海生物、奧精醫(yī)療、冠昊生物、邁普醫(yī)學等多家組織再生材料企業(yè)上市。一般來說，一個細分賽道有上市公司誕生，就代表市場格局初定。但組織再生材料不同，組織再生材料細分領域多、產品多，上市企業(yè)主要是在硬腦膜上取得了突破進展，硬腦膜容易生長，對承重能力沒有要求，技術已經相當成熟。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，在硬腦膜領域，本土品牌的市場份額已經達到50%以上。硬腦膜之外的骨科、醫(yī)美、口腔、眼科等市場，還有廣闊的機會。

新興組織再生材料企業(yè)在醫(yī)美、骨科兩大方向的投入力度較大

■ 醫(yī)美：已有多款組織再生材料醫(yī)美產品獲批

醫(yī)美行業(yè)近年發(fā)展迅猛，《更美2021醫(yī)美行業(yè)白皮書》顯示，2021年國內醫(yī)美市場規(guī)模約2274億元，預計2022年國內醫(yī)美市場規(guī)模將達2643億元。醫(yī)美上游填充材料正處于升級迭代期，從玻尿酸升級為膠原蛋白、聚乳酸、左旋聚乳酸等再生材料。

國內已經有三款基于組織再生材料的醫(yī)美填充類除皺產品獲批上市，分別是華東醫(yī)藥旗下的伊妍仕少女針、圣博瑪研發(fā)的艾維嵐童顏針，以及愛美客旗下的濡白天使童顏針。其中，伊妍仕采用的是聚己內酯，艾維嵐是聚乳酸，濡白天使是左旋聚乳酸，這些產品在市場上已經有一定份額。其中，伊妍仕已簽約合作醫(yī)院數(shù)量超500家，2022年第一季度營收1.57億元

國內獲批的基于組織再生材料的醫(yī)美產品

此外，還有基于PHA、脫鈣骨基質、脫細胞真皮基質等組織再生材料的醫(yī)美產品在開發(fā)中，將會覆蓋更多適應癥。國家也在建立Ⅲ型膠原蛋白、絲素蛋白相關的國家標準和創(chuàng)新材料平臺，中國企業(yè)在這些新型材料上有望躋身第一梯隊。

與玻尿酸相比，組織再生材料的填充效果更自然，效果更持久，同時安全性得到了驗證。像聚乳酸已經有幾十年的應用歷史，在體內的降解產物可以完全被代謝掉，不會產生副作用，已經用于手術縫線、可吸收骨釘、藥物緩釋制劑、醫(yī)美填充劑等，生物安全性得到了充分的認可。

同時，聚乳酸是通過化學合成的高分子材料，能夠做到很高的純度，并且不存在免疫原隱患?；诰廴樗衢_發(fā)的醫(yī)美填充劑，可以刺激體內免疫系統(tǒng)，影響免疫細胞，進一步誘導成纖維細胞上調膠原蛋白的分泌，促進皮膚組織再生修復。

對于組織再生材料在醫(yī)美領域的應用，難點并不僅僅在于工藝或產品研發(fā)，而是監(jiān)管和合規(guī)性。風險和收益比是醫(yī)療產品的重點，特別是醫(yī)美產品應用于健康人群，相當于憑空增加了風險，因此必須要有顯而易見的收益。但醫(yī)美行業(yè)有一定消費端屬性，存在魚龍混雜的現(xiàn)象，有部分未獲批的組織再生材料產品在市場上流通，未來需要加強監(jiān)管。

■ 骨科：國內尚屬空白的軟骨再生是潛力賽道

隨著我國人口老齡化進程加快，醫(yī)療需求不斷上漲，我國骨修復市場不斷擴容。根據(jù)Medii Research的數(shù)據(jù)，中國骨修復材料市場2023年將達97億元，其中骨科骨缺損修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到53.4 億元，口腔科骨植入材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到 26.0 億元，神經外科顱骨缺損修復材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到17.5 億元。

傳統(tǒng)的惰性生物材料是骨科植入物的主力軍，組織再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修復再生材料與人體骨組織成分和結構相近，植入人體之后，人體骨組織會在材料材料的多孔結構內部生長，與其形成骨性結合及血管化、神經化結構等。隨著植入材料的逐漸降解以及新骨骨量的不斷增加，完成骨組織的修復再生。

軟骨再生是骨科修復再生板塊的一大難點。軟骨是一種高度分化的組織，由大量排列高度有序的軟骨細胞和細胞外基質構成，無感覺、運動或者自主神經支配，無滋養(yǎng)血管，其營養(yǎng)供應、代謝產物排出高度依賴關節(jié)液，具有自我修復能力的前體細胞難以到達損傷局部，透明軟骨一旦受到損傷，其自身的修復能力非常有限。

市場迫切需要軟骨再生產品。再生醫(yī)學技術為軟骨再生提供了希望，通過將體外培養(yǎng)的高濃度“種子”細胞種植于組織再生材料形成復合物，然后再把復合物植入軟骨缺損處。在生物材料自行降解的過程中，種植的“種子”細胞形成新的軟骨來填充缺損。

可以看到，深耕骨科領域的再生醫(yī)學企業(yè)中，多數(shù)把軟骨再生作為了重點方向。2022年10月，蘇生生物的異種軟骨外基質支架孔隙率高、機械性能強、易于吸引軟骨細胞進入，能夠使細胞在支架內均勻附著生長，可有效促進透明軟骨生成，僅關節(jié)鏡下微創(chuàng)手術即可完成。公司的這一研究獲得了第37屆世界運動醫(yī)學大會青年科學家獎。

■ 組織再生材料結合活細胞的臨床應用是重要增量

在醫(yī)美、骨科之外，組織再生材料結合活細胞在臨床上的應用目前的期待值非常高，干細胞會是部分組織再生材料企業(yè)的重要發(fā)展方向之一，例如蘇生生物，建立了一套完整的臨床級干細胞制備和使用體系，在復合材料支架產品基礎上，結合干細胞制備更具再生能力的人工“活體”組織，對損傷程度更嚴重的軟組織帶來更好的修復再生效果。

總的看，組織再生材料的應用還處于早期階段。未來，組織再生材料還將繼續(xù)圍繞兩個方向發(fā)展，一是聚焦相對成熟的領域，對傳統(tǒng)醫(yī)用材料進行替代升級，例如醫(yī)美市場，基于聚乳酸、聚己內酯等組織再生材料的童顏針、少女針正在替代玻尿酸填充類產品。二是挖掘空白市場，針對臨床重大疾病進行開發(fā)，例如軟骨修復、腎臟再生、心肌再生等。