以下文章來(lái)源于：氨基觀察，文／黃愷
過(guò)去三十年，腫瘤藥物研發(fā)如火如荼，腫瘤治療疫苗的推進(jìn)也從未中斷。只是，相比于前者的高歌猛進(jìn)，腫瘤治療疫苗略顯黯淡。
2010年，全球首款腫瘤治療疫苗Provenge，一度在美國(guó)獲批上市，但這卻并未成為腫瘤治療疫苗崛起的開(kāi)端。
相反，Provenge因療效一般、價(jià)格昂貴而淡出市場(chǎng)。此后，腫瘤治療疫苗的發(fā)展更是停滯不前，后來(lái)者紛紛折戟。
不過(guò)，好在隨著mRNA技術(shù)的成熟，腫瘤疫苗有望擺脫失敗，重獲新生。
12月13日，Moderna宣布，其mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%。
受該消息影響，Moderna股價(jià)上演暴力美學(xué)，市值單日暴漲124億美金。
市場(chǎng)較高預(yù)期背后，或許預(yù)示著，正在加速向前的mRNA技術(shù)，價(jià)值將會(huì)得到進(jìn)一步釋放。
/ 01 / mRNA技術(shù)的今天、明天、未來(lái) mRNA的中文名稱為信使RNA，其核心工作是傳遞信息：在細(xì)胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。 眾所周知，在我們?nèi)梭w內(nèi)，各類蛋白質(zhì)才是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素。 這也意味著，理論上我們可以設(shè)計(jì)mRNA藥物或疫苗，讓人體細(xì)胞制造各式各樣的蛋白質(zhì)，以起到治療或預(yù)防效果。 所以，制備新冠疫苗,只是mRNA技術(shù)能發(fā)揮作用中的一部分。在新冠疫苗大獲成功之后，mRNA疫苗在其它疾病的預(yù)防中得到廣泛嘗試。 不過(guò)，mRNA技術(shù)不僅可以應(yīng)用于預(yù)防疫苗，還有眾多潛在應(yīng)用領(lǐng)域。比如，用于開(kāi)發(fā)治療性疫苗。 mRNA技術(shù)擁有的諸多優(yōu)點(diǎn)，包括快速開(kāi)發(fā)和制造mRNA藥物的能力，以及mRNA編碼全抗原的能力，使其有希望作為癌癥疫苗的使用。 而許多患者的腫瘤對(duì)當(dāng)前的免疫靶向藥物有抗藥性，也為mRNA治療性疫苗創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)。 甚至，mRNA技術(shù)不局限于疫苗，更可以用來(lái)當(dāng)免疫療法來(lái)使用。因?yàn)閙RNA藥物，理論上也可以產(chǎn)生免疫或免疫調(diào)節(jié)蛋白，例如抗體或細(xì)胞因子，達(dá)到治療效果。 因?yàn)閙RNA技術(shù)神通廣大，該領(lǐng)域不同選手均在廣泛布局。BioNtech就將其布局概括為今天、明天、未來(lái)三個(gè)階段： “今天”對(duì)應(yīng)新冠疫苗，“明天”對(duì)應(yīng)取代傳統(tǒng)藥物的產(chǎn)品，“未來(lái)”的布局，指的是mRNA擴(kuò)展到自身免疫、再生醫(yī)學(xué)等更廣泛的治療領(lǐng)域。 Moderna也不例外，布局版圖頗為遼闊。很顯然，全球mRNA選手，都對(duì)該技術(shù)的未來(lái)充滿信心。 / 02 / 理想與現(xiàn)實(shí)的鴻溝 當(dāng)然，眾多藥企的宏偉布局，僅僅只是理想階段，距離成功落地，都還有很長(zhǎng)的距離要走。 縱觀技術(shù)發(fā)展史，mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來(lái)襲，或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地依然需要很長(zhǎng)的時(shí)間。 這種情況下，我們將mRNA技術(shù)，看成是一個(gè)被疫情所催熟的賽道也并不為過(guò)。在預(yù)防藥物之外，不管是治療性疫苗，或者是免疫藥物，都或多或少存在一定挑戰(zhàn)。 比如，腫瘤治療性疫苗的研發(fā)挑戰(zhàn)在于兩點(diǎn)：如何尋找合適的抗原，以及克服抑制性微環(huán)境。 抗原是癌癥疫苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。 在理想的情況下，癌癥疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中，并且是癌細(xì)胞存活所必需的，而在正常細(xì)胞中不存在。 但是，想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。一方面，腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，因而患者對(duì)這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受；另一方面，腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有存在，這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后，正常細(xì)胞可能也會(huì)被誤傷。 在抗原的選擇完成后，如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的情況，也是一門(mén)學(xué)問(wèn)。 因?yàn)?，癌癥疫苗發(fā)揮功能離不開(kāi)免疫系統(tǒng)的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會(huì)受到極大的抑制。比如，CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。 縱觀全球，尚無(wú)任何一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床3期?？梢哉f(shuō)，目前mRNA技術(shù)在其它領(lǐng)域的嘗試，還只能是藥企的一個(gè)遠(yuǎn)期布局。 / 03 / Moderna或?qū)⒙氏乳_(kāi)啟新時(shí)代 不過(guò)，如今看來(lái)，mRNA技術(shù)迎來(lái)新突破已經(jīng)越來(lái)越近。 種子選手，是Moderna的腫瘤治療疫苗mRNA-4157，一款高端定制化的產(chǎn)品。 其首先對(duì)患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細(xì)胞進(jìn)行二代測(cè)序，找到基因突變的位點(diǎn)； 隨后根據(jù)每位患者免疫系統(tǒng)的獨(dú)特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列； 最后，創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫苗，并將其加載到單個(gè)mRNA分子上。 隨著疫苗注射到患者體內(nèi)，mRNA上攜帶的指令就會(huì)告訴患者的癌細(xì)胞表達(dá)所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統(tǒng)，就能夠識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，并精準(zhǔn)殺滅。 如今來(lái)看，這一設(shè)計(jì)的效果頗為不錯(cuò)。 2022年12月13日，Moderna宣布，其mRNA疫苗mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%。 與此同時(shí)，Moderna表示，計(jì)劃于2023年啟動(dòng)mRNA-4157的三期臨床，并快速拓展到其他瘤種。 這并不意味著mRNA-4157已經(jīng)成功，但至少證明了一點(diǎn)，mRNA技術(shù)正在加速向前。 當(dāng)然，驅(qū)動(dòng)mRNA技術(shù)向前的選手，不僅是Moderna，還包括BioNtech等海外實(shí)力選手，甚至是國(guó)內(nèi)的潛力新星，諸如斯微生物、威斯津、深信生物、藍(lán)鵲生物等。 期待未來(lái)在預(yù)防性疫苗，治療性疫苗和免疫療法領(lǐng)域，mRNA技術(shù)能給我們帶來(lái)更多驚喜。
