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方澍晨 陳默丨撰文
方澍晨丨編輯
12月21日傍晚，身在北京的小林聽說京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院可以開到輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片），定價(jià)2980元。不過，她進(jìn)入相關(guān)頁(yè)面后發(fā)現(xiàn)，該藥物暫時(shí)缺貨——聞?dòng)嵍鴣淼娜艘褜⑵鋼屬?gòu)一空。
過去一兩周，這款不久前還少為人知的新冠口服藥，不僅在北上廣深，還在諸多二三線城市，成為許多人爭(zhēng)相求購(gòu)的對(duì)象。
Paxlovid是國(guó)際上常用的兩款抗新冠病毒小分子藥物之一，作用是抑制新冠病毒復(fù)制，從而降低住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前，它也是WHO發(fā)布的《COVID-19 治療指南》中，唯一推薦的輕中度患者一線用藥。早在2022年3月，它就被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。
近兩天，小林聽到了一個(gè)“遲到”的好消息。在北京，符合條件的新冠病毒感染者，即將有希望在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心開到Paxlovid。
不過，目前國(guó)內(nèi)這款藥物的數(shù)量仍十分有限，在醫(yī)院的開藥條件也極為嚴(yán)格。現(xiàn)有藥物數(shù)量難以滿足的需求之下，已有印度仿制藥流入網(wǎng)購(gòu)市場(chǎng)。
同時(shí)，國(guó)際主流的另一款抗新冠病毒小分子藥物，默沙東的Molnupiravir（莫努匹韋），原研藥至今尚未獲批，已有人在購(gòu)買來自老撾的仿制藥。
Paxlovid受追捧的背后，是國(guó)內(nèi)新冠重癥患者數(shù)量的增長(zhǎng)，和有高危因素的新冠感染者降低重癥概率的巨大需求。
這款藥真的是傳說中的“神藥”嗎？怎樣使用才能降低重癥率和死亡率？國(guó)內(nèi)另一款已獲批的新冠口服藥阿茲夫定，如今經(jīng)常被當(dāng)作它的“平替”，這又可能帶來什么新問題？除此之外，我們還可能有其他選擇嗎？
-01-
瘋狂的搶購(gòu)
小林在北京的一個(gè)朋友圈子，日常主要談?wù)搶W(xué)區(qū)房、假期怎么過之類生活瑣事。而最近，“哪里可以開到新冠特效藥”，成為越來越頻繁出現(xiàn)的話題。
不久前，北京和睦家醫(yī)院宣布可以向患有腫瘤的新冠感染者提供Paxlovid，每天限量30盒，2380元一盒另加1200元診療費(fèi)。一位朋友立刻上傳家中長(zhǎng)輩的病歷，經(jīng)醫(yī)生問診后預(yù)約到了取藥時(shí)間。與在京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院一樣，符合條件的感染者要開到藥，也需要眼明手快。
和睦家也很快表示已缺貨。在上海、廣州的和睦家醫(yī)院，以及上海的嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院，幾天來也上演了同樣的場(chǎng)景。
在社交媒體上，“新冠口服藥”“新冠特效藥”，最近也成為越來越熱門的話題。不少人在微博上詢問哪里可以開到這種藥，還有人急迫地為已感染新冠、情況不妙的長(zhǎng)輩“急求”。
在一線城市，這款藥物最近甚至被比作茅臺(tái)，“適合送禮”，有人說。而一位銀行員工表示，他們一位大客戶的“炫富”新方式，就是在朋友圈曬剛買到的Paxlovid。
12月22日晚，小林終于在朋友幫助下，在“方舟云醫(yī)”平臺(tái)，經(jīng)過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院醫(yī)生問診，“搶”到了一盒Paxlovid。收到貨之后，她立刻給在家鄉(xiāng)的長(zhǎng)輩寄了過去——那位長(zhǎng)輩有基礎(chǔ)病，“陽(yáng)”了三天后仍在高燒，咳得很厲害，整夜整夜睡不著覺，精神有些崩潰。
小林下單時(shí)，一盒價(jià)格是2950元。幾天后，一位通過同樣渠道買到的朋友說，價(jià)格已漲到了3500元。而上漲的價(jià)格并未嚇退求購(gòu)的人們。她所在的購(gòu)藥互助群，還不斷有新人加入，描述著自家長(zhǎng)輩感染新冠后的緊急情況，詢問哪里還可以買到。
不過，后來的人們，越來越多感到失望。他們互相交換著消息：“方舟云醫(yī)”已經(jīng)無貨，京東互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院最近大部分時(shí)間也無貨，去哪家三甲醫(yī)院可能可以開到。
Paxlovid一盒難求。不少搶不到它的人，會(huì)買一盒阿茲夫定作為“平替”（平價(jià)替代品）。這款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，在網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)相對(duì)容易獲取。
12月17日，在北京的李駿收到了網(wǎng)購(gòu)的5盒阿茲夫定，一共1645元。他本來想買的是Paxlovid，甚至已經(jīng)托人問到了在英國(guó)的留學(xué)生那里，仍然沒有買到。
面對(duì)這類藥物的網(wǎng)絡(luò)銷售，專家們一直憂心忡忡。不少搶購(gòu)者，對(duì)這類藥物的作用有遠(yuǎn)超實(shí)際的預(yù)期，對(duì)使用細(xì)則也缺乏足夠的認(rèn)知。
還留在互助購(gòu)藥、用藥群的小林，對(duì)越來越多的求藥者也感到擔(dān)心?！坝腥艘贿M(jìn)群就問，這個(gè)藥吃幾盒能好？明顯對(duì)用藥一無所知?！彼f。
-02-
過度的預(yù)期，巨大的風(fēng)險(xiǎn)
其實(shí)，即使是Paxlovid，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能被稱作“新冠特效藥”。
這款藥物到底有多大作用？最適合的參照是真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)。
近日，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了來自香港大學(xué)的一則研究結(jié)果。該研究團(tuán)隊(duì)分析了2022年2至6月，香港地區(qū)約107.5萬例新冠感染者的健康記錄。其中，有6464人服用了Paxlovid。
他們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，服用Paxlovid的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了66%，住院風(fēng)險(xiǎn)降低了24%，住院后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了43%，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了75%。不過，兩組患者使用呼吸機(jī)的數(shù)據(jù)無明顯差異。
國(guó)際主流的另一款新冠口服藥物，默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir），也在這一研究范圍，有5383人服用該藥。相對(duì)于對(duì)照組，服用莫努匹韋的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24%，未顯著降低住院風(fēng)險(xiǎn)，住院后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%，院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。
以色列特拉維夫大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的上論文顯示，對(duì)65歲及以上群體，Paxlovid能降低73%的住院風(fēng)險(xiǎn)，降低79%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，不過對(duì)更年輕群體沒有明顯幫助。
顯然，人類對(duì)新冠病毒的了解仍然太少，“特效藥”“神藥”目前并不存在。
不少專家認(rèn)為，將開具新冠口服藥處方的權(quán)利交給互聯(lián)網(wǎng)問診，不合適。而目前Paxlovid 和阿茲夫定都能通過這種方式購(gòu)買。
“門開得太大，會(huì)出問題的?！辈《緦W(xué)家常榮山表示。
Paxlovid 的說明書有厚厚一疊，詳細(xì)列舉該藥禁止與十大類藥物聯(lián)用，與三十多類藥物同時(shí)服用會(huì)產(chǎn)生藥物交互作用、需調(diào)整用量并密切關(guān)注。
這款藥，不僅不適合感染者自行服用，對(duì)開處方醫(yī)生的要求也比較高。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)近日就公布了一起案例：一位新冠感染者在服用該藥后，因藥物交互副作用進(jìn)了急診。當(dāng)?shù)匾患掖筢t(yī)院的藥劑部主任提醒，醫(yī)生必須非常詳細(xì)地了解患者身體情況、正在使用的全部藥物，綜合考慮后開出處方，才能避免憾事發(fā)生。
-03-
醫(yī)院可以開到，但需求仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有滿足
媒體報(bào)道，在北京，多盒Paxlovid正在配送到多家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由接受培訓(xùn)后的社區(qū)醫(yī)生開出處方、指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)符合條件的感染者服用，并納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。
在門診給藥、由醫(yī)生指導(dǎo)服用，這正是這款藥物在多個(gè)主流國(guó)家地區(qū)的常規(guī)使用方式。這是因?yàn)?，這款藥物需要在感染后5天內(nèi)服用，開始服用越早，效果越好。
這樣的用藥時(shí)限，與人體感染新冠病毒后的病程有關(guān)：感染前幾天，病毒大量復(fù)制。之后，病毒可能會(huì)侵入器官，這個(gè)過程中人體可能發(fā)生“免疫風(fēng)暴”，導(dǎo)致對(duì)身體嚴(yán)重的傷害。
因此，新冠感染前幾天的治療方法，主要是抗病毒；而到了感染中后期，則主要是免疫調(diào)節(jié)——這時(shí)即使把病毒全部殺死，也很難阻止病程的繼續(xù)發(fā)展。也因此，Paxlovid這樣的抗新冠病毒小分子藥物，要求在感染早期服用。
目前，只有北京地區(qū)已宣布在社區(qū)醫(yī)院提供這款藥物。不過，這或許預(yù)示著，下一步，這種方式還會(huì)在更多地區(qū)開展。
12月20日，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開的新聞發(fā)布會(huì)上，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)在介紹過Paxlovid的使用注意后表示：抗病毒藥物逐漸會(huì)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)層面提供，請(qǐng)感染的人群，尤其是重癥高風(fēng)險(xiǎn)的人群，在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理使用。
國(guó)家衛(wèi)健委12月26日發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)對(duì)新型冠狀病毒感染實(shí)施“乙類乙管”總體方案的通知》中，專門提到了這類藥?！翱h級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照三個(gè)月的日常使用量動(dòng)態(tài)準(zhǔn)備新型冠狀病毒感染相關(guān)中藥、抗新冠病毒小分子藥物、解熱和止咳等對(duì)癥治療藥物?！?/span>
不過，多方消息顯示，目前國(guó)內(nèi)這款藥物的數(shù)量仍十分有限。也因此，醫(yī)院的開藥條件也較為嚴(yán)格。
一位三甲醫(yī)院的醫(yī)生表示，最近到了一些藥，暫定處方依據(jù)是65歲以上合并基礎(chǔ)疾病，或被診斷為重癥的患者。在許多醫(yī)院，Paxlovid被開給許多重癥患者。這并不是這款藥最合適的使用方法，但焦急的患者家屬往往將它視為“救命藥”，強(qiáng)烈要求使用。
12月28日，北京多家社區(qū)醫(yī)院表示：目前還沒有這款藥，不知道何時(shí)會(huì)有，也不知道什么標(biāo)準(zhǔn)能開，要等藥到了、院里開會(huì)以后才知道。
據(jù)《21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道》，一家社區(qū)醫(yī)院透露的開藥標(biāo)準(zhǔn)是：首先要是70歲以上的感染者，還要滿足以下條件之一：連續(xù)高燒（體溫超過38.5攝氏度）三天以上；血氧飽和度低于90%；出現(xiàn)憋氣等情況。
一家社區(qū)醫(yī)院的工作人員透露，即將到貨的藥數(shù)量會(huì)十分有限，可能只有30份。顯然，按照一家社區(qū)醫(yī)院的輻射范圍，轄區(qū)內(nèi)有基礎(chǔ)病、重癥風(fēng)險(xiǎn)高的老年人數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個(gè)數(shù)字。
需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。在網(wǎng)絡(luò)上，每天仍有大量人在為家中有重癥高危因素的長(zhǎng)輩求購(gòu)一盒Paxlovid。有“黃?！遍_出1.5萬，甚至5萬一盒的價(jià)格。
-04-
阿茲夫定全面鋪貨，另一重隱憂
Paxlovid數(shù)量極為有限的同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)另一款新冠口服藥阿茲夫定，覆蓋了更大的終端。
一位北京三甲醫(yī)院的醫(yī)生表示，阿茲夫定在全市的供應(yīng)都較為充足。
12月中旬，阿茲夫定生產(chǎn)方真實(shí)生物的戰(zhàn)略合作伙伴復(fù)星醫(yī)藥公開表示，這款藥物已在全國(guó)31個(gè)省份完成醫(yī)保掛網(wǎng)，并正加快全國(guó)醫(yī)院終端鋪貨，現(xiàn)已覆蓋全國(guó)2000多家醫(yī)院。
近日，在多個(gè)二三線城市的醫(yī)院，阿茲夫定已紛紛到貨，其售價(jià)從200多到300多元一盒不等。
山東媒體報(bào)道，12月16日，阿茲夫定在濟(jì)南全福醫(yī)院已經(jīng)可以預(yù)訂，不到一小時(shí)就預(yù)約出500份。到12月18日，該院負(fù)責(zé)人公開表示，第一批5000份全部售罄，已緊急追加1萬份。
河南媒體報(bào)道，12月17日，鄭州已有醫(yī)院開售阿茲夫定，每瓶330元，可在發(fā)熱門診開處方購(gòu)買。
12月16日，四川某三線城市中醫(yī)院的一位護(hù)士看到單位群里通知：“西藥房有治療新冠的藥物阿茲夫定，每日一次，每次一片，價(jià)格270元/盒，可服用1周?！?/span>不過，她表示，目前，還沒有患者在醫(yī)院開這款藥。至于這所醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員自己，“喝的都是中藥”。
與Paxlovid一樣，阿茲夫定也有不少用藥禁忌，必須在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用。其說明書注明：尚未在肝、腎功能損傷患者中進(jìn)行研究，建議中重度肝功能損傷患者、中重度腎功能損傷患者慎用。
考慮到其對(duì)肝腎的影響，“如果普通新冠患者癥狀輕，服用該藥的不良反應(yīng)可能超過新冠反應(yīng)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)大于收益時(shí)，就是不合理用藥?！鄙虾Ｊ行l(wèi)生和健康發(fā)展研究中心衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估研究部主任王海銀表示。
王海銀還有一個(gè)擔(dān)心——阿茲夫定的適應(yīng)癥既包括新冠，也包括艾滋病。如果銷售監(jiān)管不力，可能導(dǎo)致艾滋病管控方面出現(xiàn)漏洞。
艾滋病在中國(guó)是乙類傳染病，國(guó)家會(huì)對(duì)感染者和患者的個(gè)人信息、用藥等情況進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，也有定點(diǎn)醫(yī)院對(duì)他們進(jìn)行治療。而感染者和病人一旦在普通醫(yī)院確診，醫(yī)院需要立即上報(bào)疾控中心。此外，根據(jù)《艾滋病防治條例》，這個(gè)群體有履行接受疾控中心等機(jī)構(gòu)的流行病學(xué)調(diào)查和指導(dǎo)、就醫(yī)時(shí)如實(shí)告知接診醫(yī)生自身情況等義務(wù)。
“艾滋病感染者可能以治療新冠的名義獲取阿茲夫定。在這里，存在監(jiān)管的空白地帶。”王海銀說。
王海銀認(rèn)為，對(duì)于這類有多種適應(yīng)癥的藥物，國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局需要出臺(tái)一些規(guī)定，補(bǔ)上監(jiān)管空白。
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尚未獲批，仿制藥已流入市場(chǎng)
目前歐美市場(chǎng)主流的新冠口服藥，除了輝瑞的Paxlovid，還有默沙東的莫努匹韋。
不過，莫努匹韋目前在中國(guó)內(nèi)地尚未獲批。2022年6月曾有媒體報(bào)道稱，默沙東已向CDE滾動(dòng)遞交申請(qǐng)資料。9月，默沙東宣布授權(quán)國(guó)藥集團(tuán)，由后者負(fù)責(zé)莫諾拉韋在中國(guó)的獨(dú)家進(jìn)口權(quán)和經(jīng)銷權(quán)。
而之后，這款藥物一直沒有公開的審批進(jìn)展。
一些搶購(gòu)Paxlovid而不得的人們，轉(zhuǎn)向了這兩款藥物的海外仿制藥。
莫努匹韋原研藥尚未獲批，它的仿制版卻已悄然進(jìn)入了代購(gòu)市場(chǎng)——已有人買到它的仿制藥Molavir，老撾磨丁元素制藥（Boten Elemento PHARMA）生產(chǎn)。
常見的Paxlovid仿制藥來自印度，有幾家不同的生產(chǎn)商。一位香港代購(gòu)表示，目前價(jià)格折合1800人民幣一盒，“聽說內(nèi)地已經(jīng)炒到了3000多元一盒”。
不過，這種流通方式，無法排除買到假貨的可能性。科普博主“凱喜博士DrCash”收到三盒相同包裝、相同批次的印度仿制藥，經(jīng)過質(zhì)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其中只有一盒藥品含有奈瑪特韋（Paxlovid的最主要成分），其他兩盒都沒有。
輝瑞和默沙東都早已將其新冠口服藥的專利放入了藥品專利池。藥品專利池組織 MPP（Medicines Patent Pool，下稱MPP），是一家2010年成立于瑞士日內(nèi)瓦的國(guó)際組織。按慣例，仿制藥企可向MPP申請(qǐng)獲得專利池中的專利實(shí)施許可，生產(chǎn)并向中低收入國(guó)家供應(yīng)仿制藥。
2022年1月，MPP宣布與27家企業(yè)簽訂協(xié)議，授權(quán)其生產(chǎn)默沙東莫努匹韋的仿制藥，銷往全球105個(gè)中低收入國(guó)家或地區(qū)。其中包括5家中國(guó)企業(yè)：復(fù)星醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、石家莊龍澤制藥與上海迪賽諾獲許可同時(shí)生產(chǎn)莫努匹韋的原料藥和成品藥，維亞生物旗下朗華制藥則獲許生產(chǎn)莫努匹韋的原料藥。
3月17日，MPP又宣布，與35家企業(yè)簽訂協(xié)議，授權(quán)其生產(chǎn)輝瑞Paxlovid的仿制藥，銷往95個(gè)中低收入國(guó)家。其中也包括5家中國(guó)企業(yè)：迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)原料藥與制劑，九洲藥業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)原料藥。
這兩次提到的中低收入國(guó)家，都不包括中國(guó)。
在多個(gè)中低收入國(guó)家，這兩款口服藥已被廣泛仿制生產(chǎn)并投入臨床使用。
2022年3月，中國(guó)商人曾林在老撾考察時(shí)感染新冠。在萬象市中心買藥時(shí)，他發(fā)現(xiàn)莫努匹韋的仿制藥Molavir放在很多藥店顯眼的位置，比如收銀臺(tái)前面?！安恍枰魏翁幏剑瑳]有任何限制，帶著錢就可以買，有多少可以買多少?！?/span>
不過，在這個(gè)多方面嚴(yán)重依賴國(guó)際援助的國(guó)家，仿制藥的價(jià)格仍然形成了購(gòu)買的門檻：剛上市時(shí)，這款仿制藥一盒售價(jià)約合300-400元人民幣。到8、9月，可能因?yàn)楫a(chǎn)能擴(kuò)大，降到了200-300元人民幣。而當(dāng)?shù)仄胀ㄈ嗽率杖氩蛔?000元人民幣。
“當(dāng)?shù)厝酥饕亢炔菟?，或者買便宜的泰國(guó)和老撾感冒藥來治療新冠?！痹址Q，Molavir的主要受眾還是在老撾的外國(guó)人，尤其是中國(guó)人，也有一些在老撾的中國(guó)人將其帶回國(guó)內(nèi)。
而最近，當(dāng)Paxlovid在中國(guó)被熱炒的時(shí)候，莫努匹韋的這款仿制藥在老撾的價(jià)格也隨之水漲船高，漲到了400-600元一盒。
“都是中國(guó)人自己在炒?！痹终f。
顯然，這兩款仿制藥在中國(guó)均沒有獲批，銷售屬于不合規(guī)行為。
印度與老撾版的仿制藥流入市場(chǎng)的同時(shí)，也有中國(guó)藥企正在研究仿制。
查詢公開的臨床試驗(yàn)登記信息可知，石藥中諾和樂普制藥都已針對(duì)Paxlovid的兩種主要組成部分奈瑪特韋（nirmatrelvir）和利托那韋（ritonavir），注冊(cè)了自研產(chǎn)品的生物等效性（BE）試驗(yàn)。
此外，尚未獲批的默沙東莫努匹韋，國(guó)產(chǎn)仿制也正在進(jìn)行中。
據(jù)“合肥發(fā)布”12月20日消息，安徽貝克藥業(yè)研制的莫那匹拉韋正等待審批上市，并已布局生產(chǎn)。此前有多家媒體報(bào)道稱，這款藥物是莫努匹韋的國(guó)內(nèi)首仿。
不過，這些仿制藥如果要進(jìn)入生產(chǎn)、銷售，還將面臨著專利問題。（本文提到的購(gòu)藥者均為化名）
