雙抗ADC走向創(chuàng)新舞臺(tái)，野心與危險(xiǎn)

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充滿潛力的組合

ADC藥物是今年最火的賽道，沒(méi)有之一。

從年頭到年尾，ADC賽道的熱度從未停歇。即便到12月的最后幾天，全球大藥企安進(jìn)、默克依然忙著 “沖業(yè)績(jī)”，紛紛重金引進(jìn)ADC藥物。

面對(duì)賽道的爆火，部分創(chuàng)新藥玩家開(kāi)始考慮另辟蹊徑，雙抗ADC應(yīng)運(yùn)而生。

雙抗ADC分為兩類，一類是針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的ADC藥物，提高藥物的打擊范圍。

比如EGFR和HER3靶點(diǎn)的結(jié)合，可以使得ADC藥物同時(shí)靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的EGFR和HER3靶點(diǎn)。當(dāng)前，百利藥業(yè)的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1便已進(jìn)入臨床階段。

另一類是雙表位ADC藥物，即針對(duì)同一靶點(diǎn)的不同表位。為什么要同時(shí)針對(duì)兩個(gè)表位呢？

我們知道，ADC的作用機(jī)制是，抗體與腫瘤細(xì)胞上的抗原特異性結(jié)合，然后被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞；藥物在被吞噬后降解，最終在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素以殺死癌細(xì)胞。

在這個(gè)過(guò)程中，決定ADC療效的一個(gè)關(guān)鍵因素，在于藥物被內(nèi)吞的效率。這不難理解，如果無(wú)法進(jìn)入敵人內(nèi)部，ADC的殺傷效果也就無(wú)從談起。

不過(guò)，許多潛在的ADC靶點(diǎn)，要么內(nèi)吞效率太低，要么是被腫瘤內(nèi)吞后走了一個(gè)循環(huán)，最終又完整地返回細(xì)胞表面，無(wú)法將毒素在癌細(xì)胞中釋放，導(dǎo)致藥物難以起作用。

面對(duì)這一問(wèn)題，雙表位ADC的優(yōu)勢(shì)就此凸顯。雙表位ADC藥物，可以通過(guò)兩只手，與內(nèi)化較差和內(nèi)化較好的抗原結(jié)合。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)“好學(xué)生帶差學(xué)生”的策略，提高藥物整體內(nèi)化效率。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的好處不僅限于此。理論上，雙表位ADC還能克服藥物的耐藥性問(wèn)題。

拿HER2耐藥患者來(lái)說(shuō)，不少晚期乳腺癌患者，會(huì)逐漸對(duì)一線治療用藥HER2單抗出現(xiàn)耐藥進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

HER2單抗出現(xiàn)耐藥性的原因之一，是腫瘤細(xì)胞表面HER2的受體缺失或表達(dá)下降。

而雙表位ADC，能夠同時(shí)與HER2兩種不同表位的結(jié)合。這也意味著，即便一種表位出現(xiàn)缺失，雙表位ADC還能通過(guò)與另一表位的結(jié)合進(jìn)入癌細(xì)胞，以克服單靶點(diǎn)表達(dá)下降導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。

鑒于雙抗ADC的多種優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始涌入這一領(lǐng)域。

全球范圍內(nèi)，Zymeworks、Sutro Biopharma、ImmunoGen等藥企都布局了雙抗ADC的研發(fā)。

在國(guó)內(nèi)，布局雙抗ADC的玩家也在日益增多。

今年10月，康寧杰瑞的HER2雙抗ADCJSKN-003開(kāi)展Ia/Ib期臨床研究。12月以來(lái)，正大天晴、軒竹生物也紛紛開(kāi)啟對(duì)HER2 ADC的布局。

雙抗ADC賽道，肉眼可見(jiàn)的熱鬧了起來(lái)。

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效果與安全性的平衡之道

不過(guò)，熱鬧背后，雙抗ADC也存在著無(wú)法掩飾的隱憂。

創(chuàng)新藥研發(fā)不是簡(jiǎn)單的算術(shù)題，背后涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，大力出奇跡的戲碼在創(chuàng)新藥研發(fā)賽道并不總是成立。

作為一項(xiàng)新興技術(shù)，雙抗ADC的發(fā)展談不上明朗，在這一領(lǐng)域的兩位前輩接連翻車。

阿斯利康是雙抗ADC的先驅(qū)之一，其研發(fā)過(guò)一款雙表位雙抗ADC藥物MEDI4276，可以同時(shí)作用于HER2的39S表位和ECD4表位。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，MEDI4276在對(duì)T-DM1獲得性耐藥的HER2陽(yáng)性腫瘤模型和的HER2表達(dá)較低的細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性，同時(shí)對(duì)于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。

不過(guò)，在效果增強(qiáng)的同時(shí)，MEDI4276的毒性問(wèn)題難以回避。

在一期臨床，47名接受治療的晚期HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，也就是超五分之一的患者出現(xiàn)肝損傷，還有5 名患者因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療。

當(dāng)最大耐受劑量超過(guò)0.9 mg/kg時(shí)，有兩名患者劑量限制性毒性。這也意味著，藥物的劑量將無(wú)法再提高，安全窗口極低。

MEDI4276之所以出現(xiàn)這一問(wèn)題，原因或在于毒素的選擇失當(dāng)。其選擇了微管蛋白抑制劑作為毒素，微管蛋白本就具有肝臟富集和肝毒性，再加之雙表位帶來(lái)的靶向毒性，最終使得藥物因安全問(wèn)題翻車。

不過(guò)，MEDI4276年代久遠(yuǎn)，彼時(shí)第三代ADC都還未上市，在這一背景下，一款超前的雙抗ADC的失敗也能理解。

但在如今，ADC與雙抗技術(shù)日益成熟的背景下，雙抗ADC另一先驅(qū)ZW49的折戟，無(wú)疑更使得人們對(duì)雙抗ADC技術(shù)缺乏一些信心。

Zymeworks管線中的ZW49，也是一款能同時(shí)結(jié)合HER2不同表位的HER2雙抗 ADC。

在安全性上，ZW49并未出現(xiàn)太嚴(yán)重的不良反應(yīng)。大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）為1級(jí)或2級(jí)。但遺憾的是，ZW49把握住了安全性的船帆，卻沒(méi)能把握住有效性船帆。

今年9月4日，公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治療HER2+患者的一期臨床數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，ZW49的療效并不理想，29名接受2劑治療的患者，ORR（客觀緩解率）僅為28%。

要知道，在HER2 ADC領(lǐng)域，最能打的DS8201，各適應(yīng)癥ORR基本都超過(guò)50%。ZW49的臨床數(shù)據(jù)，甚至"打不過(guò)"國(guó)產(chǎn)ADC。雖然ZW49仍然存在于Zymeworks管線中，但人們對(duì)它的期待已經(jīng)大打折扣。

可以說(shuō)，雙抗ADC的有效性和安全性抉擇就如同一個(gè)精確的天平，在帶來(lái)更好療效的同時(shí)也可能帶來(lái)嚴(yán)重副作用，讓藥物治療窗過(guò)窄。

但若是過(guò)于偏向安全性，又可能失去療效。如何讓二者維持一個(gè)微妙的平衡，是一個(gè)頗具難度的挑戰(zhàn)。

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明確的方向和曲折的道路

療效和安全性之間的平衡，絕非雙抗ADC所面臨的唯一問(wèn)題。在雙抗ADC研發(fā)過(guò)程中，還有著許多阻礙。

比如，缺乏足夠的“骨架” “用于快速構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)的雙抗ADC分子。畢竟，可用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子少，靶點(diǎn)非常集中，僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數(shù)靶點(diǎn)。

再比如，從生產(chǎn)過(guò)程來(lái)看，雙抗生產(chǎn)由于錯(cuò)配導(dǎo)致效率低下，生產(chǎn)難度本就不小，如今再加上復(fù)雜的ADC，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)過(guò)程的難度和挑戰(zhàn)。

可以預(yù)想，雙抗ADC的發(fā)展之路，不會(huì)走的太容易。但可以肯定的一點(diǎn)是，雙抗ADC仍然是一個(gè)充滿希望的領(lǐng)域。

不過(guò)，話又說(shuō)回來(lái)，雙抗ADC研發(fā)路上唯一需要解決的，無(wú)非就是創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)個(gè)具體問(wèn)題。

回顧雙抗和ADC的研發(fā)之路，無(wú)一不是經(jīng)過(guò)幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向。如今，雙抗ADC才剛剛起步，經(jīng)歷一些挫折也很正常。

總歸來(lái)說(shuō)，雙抗ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來(lái)一定會(huì)是光明的。