以下文章來源于：佰傲谷BioValley，作者：星源之汐
昨日（1月3日），以色列制藥公司Chemomab宣布該公司的CCL24單抗CM-101在IIa期臨床中達到了其在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的安全性和耐受性的主要終點，并實現(xiàn)了一系列肝纖維化生物標志物的次要終點。
次要終點包括ProC-3、ProC-4、ProC-18、TIMP-1和ELF等肝纖維化相關(guān)生物標志物改善，治療第20周60%的患者至少有3個生物標志物改善，而對照組這一比例為0。此外，非盲數(shù)據(jù)還顯示，與安慰劑治療的患者相比，CM-101治療組的患者具有更高的纖維化基線水平。
雖然說，此次臨床用的并不是此前Resmetirom那樣采用了FDA肝活檢的金標準，而是通過FibroScan的非侵入性彈性成像方法評估肝纖維化程度，不過從機理上來看CM-101這一CCL24單抗似乎在一些纖維化和炎癥疾病具有普遍適用性。從Chemomab公司的管線來看也可以應(yīng)證這一點。
C基序趨化因子配體24 (CCL24或嗜酸性粒細胞趨化因子-2)是一種趨化因子，主要通過C-C基序趨化因子受體3 (CCR3)復合物促進細胞運輸并調(diào)節(jié)炎癥和纖維化活性。已知趨化因子由活化的T細胞、單核細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞以及活化的成纖維細胞表達。
CCL24誘導ccr3表達細胞趨化和激活，包括免疫細胞和成纖維細胞，且能刺激人類肺成纖維細胞增殖和膠原合成，并被發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性肺纖維化的進展有關(guān)。
CM-101目前已經(jīng)在多個炎癥相關(guān)臨床前模型中證明了有效性，其中包括系統(tǒng)性硬化癥，肝纖維化模型，動脈粥樣硬化模型，類風濕性關(guān)節(jié)炎和腦脊髓炎。
特別是在肝纖維化中，CCL24及其受體CCR3在NAFLD和NASH患者的肝臟和外周血細胞中顯著表達。CCL24和CCR3在NASH患者肝臟的實質(zhì)和非實質(zhì)細胞中廣泛表達，并且不僅僅由免疫細胞表達。使用實驗性MCD誘導的NASH模型Ccl24敲除小鼠更表明，相比于WT（野生型小鼠）對照，在沒有CCL24的情況下，疾病參數(shù)的強烈衰減表明，CCL24-CCR3軸可能在調(diào)節(jié)肝臟損傷中涉及的炎性纖維化軸中具有重要作用。
更深入的研究則進一步揭示了其具體機制，根據(jù)CCR3和α-SMA在肝成纖維細胞上的共定位，人LX2細胞表達CCR3，從而使這些細胞能夠感知和應(yīng)答CCL24。CCL24能夠誘導肝成纖維細胞等細胞的活化。而研究人員開發(fā)的CCL24封閉抗體CM-101則能夠通過降低運動性、α-SMA表達和前膠原1分泌來阻斷CCL24誘導的活化。這些結(jié)果表明，CM-101治療可以減輕肝星狀細胞激活，從而潛在地減輕在實驗模型中和最終在患者中看到的纖維化損傷。
由新冠病毒感染肺部引起的肺部炎癥的一些潛在機制類似于在涉及肺部炎癥和纖維化的慢性疾病中看到的機制，在去年9月時，Chemomab公司公布了在16名患有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的成年新冠肺炎患者中施用CM-101的初步療效。
對這種急性疾病患者群體施用CM-101被發(fā)現(xiàn)是安全且耐受性良好的。CM-101暴露和目標參與情況類似于Chemomab研究人員在以前的CM-101臨床研究中看到的情況。重要的是，在用CM-101治療后，觀察到肺部炎癥、纖維形成和嗜中性粒細胞活性的血清生物標記物快速減少。
Chemomab方面認為這項研究證實并擴展了CM-101的安全性和耐受性，并證明了與肺部炎癥和纖維化相關(guān)的生物標志物的臨床相關(guān)變化。研究人員相信這些結(jié)果增加了表明CM-101具有減輕肺部炎癥和纖維化的潛力的數(shù)據(jù)，進一步加強了用該藥物治療系統(tǒng)性硬化癥患者的理論基礎(chǔ)。
從具體市場看好程度來看，CM-101雖然在盤前上漲了63%，但隨后立即回落，相比于樣本量巨大，全部采用了金標準肝活檢的Resmetirom不可相提并論?？偟膩碚f，CM-101的臨床也只是處于起步階段展示了一些初步的臨床數(shù)據(jù)，想要驗證有效性可能還有較長的路要走。不過有介于其在各個纖維化疾病的普遍性適用可能性，這可能使得這一靶點引來更多Followers。
參考來源：
Segal-Salto M, Barashi N, Katav A, Edelshtein V, Aharon A, Hashmueli S, George J, Maor Y, Pinzani M, Haberman D, Hall A, Friedman S, Mor A. A blocking monoclonal antibody to CCL24 alleviates liver fibrosis and inflammation in experimental models of liver damage. JHEP Rep. 2020 Jan 2;2(1):100064. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.100064. PMID: 32039405; PMCID: PMC7005554.
