以下文章來(lái)源于：深藍(lán)觀
方澍晨 舊夢(mèng)| 撰文 王晨 | 編輯 近日，隨著中國(guó)新冠感染人數(shù)的激增、危重癥患者數(shù)目上升，輝瑞新冠口服藥Paxlovid在全國(guó)多個(gè)醫(yī)院正陸續(xù)到貨，但數(shù)量極為有限。在民間，這款藥物仍然“一盒難求”。 其實(shí)，早在12月份疫情政策調(diào)整之前，工信部曾經(jīng)召開(kāi)過(guò)藥品準(zhǔn)備會(huì)議，其中包括幾家產(chǎn)品還未上市、卡在CDE審批階段的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥企業(yè)。 但誰(shuí)也沒(méi)想，感染高峰到來(lái)后，連布洛芬等減輕新冠癥狀的藥品都缺貨。而能夠“救命”的新冠口服藥，在國(guó)內(nèi)上市的只有輝瑞的Paxlovid和阿茲夫定，斷貨缺貨的局面可想而知。 北京的多家社區(qū)醫(yī)院，幾天來(lái)都面對(duì)著大量居民關(guān)于Paxlovid的咨詢(xún)。不過(guò)，絕大部分咨詢(xún)者都失望而返——大部分社區(qū)醫(yī)院仍然尚未到貨，即使到了，通常也只有十來(lái)盒，遠(yuǎn)不足以應(yīng)對(duì)轄區(qū)65歲以上、有基礎(chǔ)疾病人群感染后的需求。 作為“平替”的阿茲夫定，也在被很多人搶購(gòu)。這款藥物已在全國(guó)數(shù)百家醫(yī)院和幾家網(wǎng)絡(luò)問(wèn)診平臺(tái)大量鋪貨，不過(guò)不少醫(yī)院和平臺(tái)也時(shí)常處于缺貨狀態(tài)。 顯然，抗新冠病毒口服藥的市場(chǎng)需求，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有得到滿足。 2022年12月29日，Paxlovid之外，國(guó)際主流的又一款抗新冠病毒口服藥，終于在中國(guó)獲批——國(guó)家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)默沙東的莫諾拉韋膠囊（商品名稱(chēng)：利卓瑞/LAGEVRIO）進(jìn)口注冊(cè)。 “應(yīng)急審評(píng)審批，有一定的期限，是一種相對(duì)寬松的審批?！?/span>一位行業(yè)人士認(rèn)為。而莫諾拉韋因?yàn)樾Ч蝗鏟axlovid，在美國(guó)等多個(gè)國(guó)家使用量相對(duì)較少，主要用來(lái)提供給因身體條件、日常用藥狀況不適合服用Paxlovid的人（與Paxlovid不同，服用莫諾拉韋不需要考慮那么多藥物相互作用）。 截至2022年的最后一天，中國(guó)一共有了三款抗新冠病毒口服藥：輝瑞的Paxlovid、默沙東的莫諾拉韋，以及中國(guó)國(guó)產(chǎn)的阿茲夫定。 其實(shí)，在這已獲批的三款藥之外，國(guó)產(chǎn)在研的抗新冠病毒口服藥還排著長(zhǎng)長(zhǎng)的隊(duì)伍。有走在前面的君實(shí)、開(kāi)拓藥業(yè)；也有后入局的先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)等。它們有的早已完成三期臨床試驗(yàn)，只待藥監(jiān)局審批；還有的正在快馬加鞭進(jìn)行三期試驗(yàn)；另外還有不少也已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。 為什么起步不算晚的國(guó)產(chǎn)此類(lèi)藥物，至今只有阿茲夫定一款獲批？下一個(gè)獲批的抗新冠病毒口服藥，會(huì)是誰(shuí)？ -01- 國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，為何只有一家獲批？ 國(guó)產(chǎn)新冠口服藥遲遲難獲批，在多位業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，關(guān)鍵在于CDE一成不變的高標(biāo)準(zhǔn)。新冠病毒的毒株變化迅速，不同毒株在不同人群中感染的結(jié)果也極為不同，因此，藥品評(píng)審需要在“靈活”和“不降低標(biāo)準(zhǔn)”的尺度間調(diào)整和平衡。 與新冠疫苗一樣，抗新冠病毒口服藥也是中國(guó)多家藥企爭(zhēng)相投入的領(lǐng)域。早在2022年3、4月間，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)Paxlovid后不久，已有三家中國(guó)藥企的抗新冠病毒口服藥進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)，它們是：君實(shí)生物的VV116、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺和真實(shí)生物的阿茲夫定。 而直到2022年的最后一天，已獲批的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，仍然只有阿茲夫定一個(gè)。 多名業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥審批進(jìn)度長(zhǎng)期以來(lái)較為緩慢，與CDE指引中的臨床終點(diǎn)設(shè)置也有關(guān)聯(lián)。 Paxlovid 2021年年底在美國(guó)獲緊急批準(zhǔn)，是基于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果：在感染早期使用，可將高風(fēng)險(xiǎn)成年患者的住院率和死亡率降低89%。這一試驗(yàn)開(kāi)始于2021年7月，主要毒株還是引起重癥和死亡概率較高的德?tīng)査?/span> 而到了奧密克戎毒株大流行時(shí)代，臨床試驗(yàn)要做出這樣的結(jié)果非常困難——即使在安慰劑組，重癥人數(shù)或死亡病例也非常少，與用藥組的差異很難具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 同樣，長(zhǎng)期以“改善重癥、住院率”為臨床主要終點(diǎn)，被業(yè)界認(rèn)為是國(guó)產(chǎn)口服藥在過(guò)去一年幾無(wú)進(jìn)展的重要原因。 2022年上半年，多位業(yè)內(nèi)人士曾表示，如果不按照以上指標(biāo)做臨床終點(diǎn)，基本不會(huì)被獲批做Ⅲ期臨床。而當(dāng)時(shí)，流行株已以?shī)W密克戎為主，新冠感染者里出現(xiàn)重癥進(jìn)展的病例很少，以至于當(dāng)時(shí)不少新冠藥物在“防止重癥進(jìn)展”的臨床終點(diǎn)上都很難做出陽(yáng)性數(shù)據(jù)。因此，君實(shí)生物前不久在NEJM雜志上發(fā)表的和Paxlovid頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)里，兩個(gè)組里都沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)展為重癥的受試者。 彼時(shí)，曾有藥品監(jiān)管方的人指出，基于“改善重癥、住院率”的要求，絕大多數(shù)在研的新冠口服藥都很難達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。 2022年8月1日，國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心發(fā)布了一則《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)與答》（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“問(wèn)與答”），透露了對(duì)新冠口服藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)有所改變：將“臨床療效指標(biāo)”列為主要終點(diǎn)，將“降低病毒載量”上升到了次要終點(diǎn)級(jí)別。 這是一個(gè)重大變化，讓業(yè)內(nèi)看到了國(guó)產(chǎn)新冠口服藥快速獲批的可能性。 不過(guò)，在7月份阿茲夫定獲批之后，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥審批至今仍然沒(méi)有新的進(jìn)展。一個(gè)可能的問(wèn)題，在于臨床療效如何判定。 據(jù)悉，CDE關(guān)于新冠癥狀減輕的指標(biāo)，一度嚴(yán)格按照WHO的規(guī)定，后來(lái)和專(zhuān)業(yè)人士溝通后減少了幾項(xiàng)。 但即便如此，業(yè)內(nèi)仍普遍認(rèn)為，現(xiàn)有的十余項(xiàng)癥狀減輕也是很難達(dá)成的目標(biāo)。一位業(yè)內(nèi)人士解釋?zhuān)骸靶鹿诎Y狀的減輕，不是一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)，而是主觀指標(biāo)。而且?jiàn)W密克戎在輕癥和中、重癥人群中的癥狀不一，在重癥人群中可以達(dá)到的臨床終點(diǎn)，很可能在輕癥人群中做不出來(lái)——和安慰劑對(duì)比，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異?！?/span> 即使是國(guó)際主流的一線抗新冠病毒口服藥Paxlovid，在以改善癥狀為主的臨床終點(diǎn)上，也一直沒(méi)有成功過(guò)。 此刻，如何設(shè)計(jì)最科學(xué)，又最切合實(shí)際的審評(píng)指標(biāo)，是下一個(gè)新冠治療藥物獲批的關(guān)鍵。 -02- 默沙東莫諾拉韋獲批：緊急審批制度 中國(guó)這一輪新冠感染高峰感染基數(shù)巨大，其中高危群體的重癥和死亡率讓不少人意識(shí)到，僅減輕癥狀的藥物不會(huì)減少重癥和死亡率，反倒會(huì)掩蓋需要重視的隱患。“有的老人感染病毒前一周癥狀不嚴(yán)重，但卻在后來(lái)忽然病情加重，一旦加重，情況就比較危急。”一位北京參與一線救治的醫(yī)生反映。 因此，降低病毒載量、清除病毒的新冠口服藥還是極為必要的。 此次默沙東的莫諾拉韋是按照藥品特別審批程序進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批。 在應(yīng)對(duì)全球新冠疫情危機(jī)時(shí)，美國(guó)、日本，以及歐盟先后都啟動(dòng)了新冠防治產(chǎn)品的快速審評(píng)對(duì)策。 比如美國(guó)的EUA發(fā)起一般先由安全和衛(wèi)生部門(mén)確定是否進(jìn)入緊急狀態(tài)，宣布確定之后，由FDA發(fā)起對(duì)相關(guān)藥物的申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，最后由衛(wèi)生和福利部（HHS）發(fā)布通過(guò)或者拒絕EUA請(qǐng)求。相比于常規(guī)藥品申請(qǐng)，審評(píng)速度要高效得多。不過(guò)，F(xiàn)DA明確指出，該類(lèi)審評(píng)在安全性和有效性數(shù)據(jù)上至少需要一個(gè)高質(zhì)量的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。即，可以加速，但不能沒(méi)來(lái)由。 日本針對(duì)新冠肺炎治療產(chǎn)品的加速審評(píng)分為兩種，即特例承認(rèn)和優(yōu)先審評(píng)。該程序簡(jiǎn)化了對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)程序與數(shù)據(jù)資料要求，同樣能大幅縮短審批時(shí)間。而優(yōu)先審評(píng)，相對(duì)于常規(guī)審評(píng)是一種“插隊(duì)策略”。 我國(guó)針對(duì)大型公共衛(wèi)生事件下的加速審評(píng)法規(guī)，主要是兩類(lèi)。 一個(gè)是2005年頒布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)），核心內(nèi)容是規(guī)定了具體的產(chǎn)品審議和官方應(yīng)對(duì)申請(qǐng)的答復(fù)時(shí)間，提出可以通過(guò)早期介入、提前溝通等方式，來(lái)加速藥品審批。 另一個(gè)則是在2020年新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》，分別有附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批和特別審批程序三類(lèi)藥品加速上市的方法。 此前，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)附條件批準(zhǔn)新冠疫苗5款，另將8款疫苗納入緊急使用，緊急批準(zhǔn)治療藥物11個(gè)，其中包含輝瑞的Paxlovid和騰盛博藥的安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液，以及此次的默沙東莫諾拉韋。附條件批準(zhǔn)了阿茲夫定用于成人新冠肺炎的適應(yīng)證。 縱觀這幾項(xiàng)新冠疫苗與藥物的加速上市，基本上都是由聯(lián)防聯(lián)控辦提出，藥監(jiān)局做技術(shù)審評(píng)，最后由聯(lián)防聯(lián)控辦拍板是否通過(guò)申請(qǐng)。 默沙東的莫諾拉韋近期通過(guò)緊急獲批，或許意味著更多新冠藥物獲批的通道正在打開(kāi)。 -03- 排隊(duì)的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥 在等待排隊(duì)進(jìn)評(píng)審的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥中，其中最著名的包括君實(shí)生物的VV116。這款藥物與默沙東的莫努匹韋同屬RdRp抑制劑的技術(shù)路線，目前已在烏茲別克斯坦獲批用于中重癥。 君實(shí)生物曾在今年5月宣布，其VV116在與Paxlovid的一場(chǎng)III期頭對(duì)頭試驗(yàn)中（用于輕中度新冠肺炎早期治療）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，并已向CDE遞交申請(qǐng)。但這場(chǎng)頭對(duì)頭試驗(yàn)飽受質(zhì)疑，即便和Paxlovid的試驗(yàn)結(jié)果“非劣”，但依舊無(wú)法滿足CDE關(guān)于臨床終點(diǎn)的設(shè)定。 最近，新冠感染人數(shù)激增，危重癥人數(shù)增多。與此同時(shí)，VV116又開(kāi)啟了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。12月19日，君實(shí)生物注冊(cè)了一項(xiàng)VV116頭對(duì)頭對(duì)比Paxlovid治療輕中度新冠感染病毒反彈率的三期臨床試驗(yàn)。該三期臨床由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)寧光院士主持，計(jì)劃入組478例受試者。 這項(xiàng)新開(kāi)啟的臨床試驗(yàn)，以“病毒反彈率”為主，主要追蹤治療后復(fù)陽(yáng)的比例，被業(yè)界認(rèn)為“很有意義”。國(guó)內(nèi)還有開(kāi)拓藥業(yè)等也在做類(lèi)似試驗(yàn)。2022年5月，開(kāi)拓藥業(yè)曾宣布，其治療重型或危重型新冠患者（服用Paxlovid后出現(xiàn)新冠復(fù)陽(yáng)的患者）的臨床試驗(yàn)顯示：經(jīng)過(guò)7至12天的治療后實(shí)現(xiàn)病毒清除。 面對(duì)巨大的市場(chǎng)，即便評(píng)審依舊難度很大，也不斷有后入局的企業(yè)。12月18日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，該公司與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒藥物SIM0417 的II/III期臨床研究已完成患者入組。 眾生藥業(yè)12月28日公告稱(chēng)，該公司的RAY1216，用于治療輕型和普通型新冠感染患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究方案，已獲得臨床試驗(yàn)快速審查批件，目前正在開(kāi)展III期臨床研究。 與Paxlovid一樣，先聲、眾生的在研藥物也屬于3CL蛋白酶抑制劑。 -04- 下一個(gè)獲批的會(huì)是誰(shuí)？ 比起卡在審評(píng)上的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，輝瑞和默沙東的運(yùn)氣好得多。此外，日本知名藥企鹽野義的新冠口服藥同樣曾受困臨床終點(diǎn)，最終于2022年11月在日本獲批上市，并已向中國(guó)CDE遞交申請(qǐng)。 日本北海道大學(xué)與鹽野義公司研制的抗新冠病毒口服藥Ensitrelvir，也屬于3CL蛋白酶抑制劑。這款藥物在日本的獲批，同樣飽經(jīng)奧密克戎時(shí)代臨床試驗(yàn)終點(diǎn)之困。 早在2022年2月，鹽野義制藥就以二期試驗(yàn)結(jié)果向日本厚生勞動(dòng)省申請(qǐng)批準(zhǔn)，隨后還遞交過(guò)緊急授權(quán)申請(qǐng)。不過(guò)，厚生勞動(dòng)省一直稱(chēng)“需要進(jìn)行更仔細(xì)的討論”。 問(wèn)題同樣出在臨床試驗(yàn)終點(diǎn)上。 二期試驗(yàn)顯示，在降低病毒載量方面，治療組相比于安慰劑組顯著減少。不過(guò)，臨床癥狀改善效果方面，在12個(gè)相關(guān)癥狀綜合得分上，治療組未與安慰劑組產(chǎn)生顯著差異，僅在呼吸道和發(fā)熱的5個(gè)癥狀上改善了綜合得分。 鹽野義在三期試驗(yàn)中修改了主要終點(diǎn)：患者在流鼻涕或鼻塞、咽喉疼痛、咳嗽、發(fā)熱或發(fā)燒、倦怠感（疲勞感）等5個(gè)癥狀上的改善效果。試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，治療組5個(gè)癥狀的消失時(shí)間縮短了24小時(shí)。 到2022年11月下旬，Ensitrelvir終于獲得了日本藥品和醫(yī)療器械局的緊急使用授權(quán)批準(zhǔn)——日本的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)也有所改變。 此前，鹽野義已向中國(guó)CDE滾動(dòng)遞交這款藥物的申請(qǐng)資料。但按照日本審評(píng)通過(guò)的鹽野義，僅在5個(gè)癥狀上有所改善，要通過(guò)CDE的十余項(xiàng)癥狀改善的臨床終點(diǎn)，還是有一定懸念。 如果鹽野義這款藥最終能夠通過(guò)CDE的審批，那么是否意味著審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的放寬，以及后續(xù)是否會(huì)有更多國(guó)產(chǎn)新冠口服藥獲批？
