以下文章來(lái)源于：氨基觀察，文／方濤之
目前，不少18A企業(yè)都面臨同一個(gè)煩惱：缺錢(qián)。
但也有些企業(yè)是例外，它們?cè)谫Y本市場(chǎng)景氣度高點(diǎn)完成上市，從而手握巨資。
在這一情況下，這些公司可能此前的管線價(jià)值已被證偽，但依然有可能翻身。
眼下，開(kāi)始尋找新方向的生物科技企業(yè)不在少數(shù)，比如嘉和生物、歌禮制藥等。
對(duì)于它們來(lái)說(shuō)，因?yàn)槭种鞋F(xiàn)金足夠，一切皆有可能。當(dāng)然了，創(chuàng)新藥研發(fā)，不確定性才是最大的確定性。
這一過(guò)程并不容易，比如歌禮制藥的乙肝治療藥物ASC22，似乎在一開(kāi)始就遇到了向前的阻力。
如何找到正確的路徑并耐心突圍，是所有轉(zhuǎn)型中的18A企業(yè)，需要思考的問(wèn)題。
/ 01 /
尋找新方向
對(duì)于18A企業(yè)來(lái)說(shuō)，不差錢(qián)并不意味著沒(méi)煩惱。這一點(diǎn)，歌禮制藥是典型：缺故事。
在丙肝賽道被吉利德消滅后，以丙肝藥物起家的歌禮制藥就陷入了一個(gè)困境，一個(gè)故事講完了，但是下一個(gè)故事還沒(méi)找到。
好的一點(diǎn)是，趕上18A東風(fēng)，歌禮制藥并不差錢(qián)。據(jù)2022年中報(bào)，公司擁有的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物高達(dá)24.84億人民幣。
基于此，歌禮制藥一直在“轉(zhuǎn)型”，其中一個(gè)方向是PD-L1抑制劑的新適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)——治療乙肝。其引進(jìn)康寧杰瑞的PD-L1抑制劑，開(kāi)展了多個(gè)針對(duì)乙肝的臨床。
也可以理解。PD-L1抑制劑治療乙肝或許是星辰大海。
該方向有理論基礎(chǔ)支撐。同腫瘤的發(fā)展類(lèi)似，T細(xì)胞數(shù)量的減少和功能的減弱，是慢性乙肝發(fā)展的重要原因。具體而言，PD-L1在慢性乙肝患者的細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。
PD-L1抑制劑通過(guò)與PD-L1結(jié)合，靶向抑制PD-L1/PD-1免疫檢查點(diǎn)通路，從而解除T細(xì)胞的免疫抑制，使得T細(xì)胞有余力來(lái)攻擊乙肝病毒。
如果PD-L1能夠?qū)崿F(xiàn)功能性治愈慢性乙肝，那么等待著PD-L1將是另一片百億藍(lán)海。
作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響將近3億人，國(guó)內(nèi)高達(dá)8600萬(wàn)人。目前，乙肝的徹底治愈仍然無(wú)解。
這意味著，倘若誰(shuí)能夠率先攻下慢性乙肝，隨之而來(lái)的想象空間也是巨大的。據(jù)普華有策數(shù)據(jù)，隨著更多創(chuàng)新型乙型肝炎病毒藥物上市，僅中國(guó)乙肝市場(chǎng)將從2025年的156.9億元增長(zhǎng)到2030年的723.3億元。
也正因此，當(dāng)2月16日歌禮制藥宣布，PD-L1抑制劑ASC22可以實(shí)現(xiàn)慢性乙肝功能治愈后，2月17日早盤(pán)，歌禮制藥股價(jià)一度上漲11%。
不過(guò)，在短暫的熱鬧后，冷靜下來(lái)的投資者發(fā)現(xiàn)，事情好像沒(méi)有這么簡(jiǎn)單。
/ 02 /
轉(zhuǎn)型路上的荊棘
創(chuàng)新藥研發(fā)不易。毋庸置疑，轉(zhuǎn)型中的創(chuàng)新藥企，也會(huì)面臨諸多障礙。
比如，上文提到的歌禮制藥，其PD-L1抑制劑ASC22的臨床數(shù)據(jù)，看似成功的背后，依然充滿變數(shù)。
首先，歌禮制藥僅披露了亞組數(shù)據(jù)。
所謂亞組分析，是對(duì)全部研究對(duì)象中部分研究對(duì)象（亞組）進(jìn)行分析。
在該研究中，48例患者完成了24周1.0mg/kg ASC22的治療以及隨訪，15例患者完成了24周安慰劑的治療以及隨訪。
其中，在基線HBsAg≤100 IU/mL的7名患者亞組中，有3名患者在治療期間實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除，并在24周或41周隨訪結(jié)束時(shí)保持HBsAg清除，即42.9%的患者達(dá)到功能性治愈。
也就是說(shuō)，“光鮮”的數(shù)據(jù)，是在患者HBsAg≤100IU/ml的情況下達(dá)成的結(jié)果。至于ASC22對(duì)于HBsAg＞100IU/ml的患者而言效果如何，歌禮制藥將想象空間留給了投資者。
其次，即便是亞組數(shù)據(jù)，ASC22也難言具備“想象力”。
一方面，HBsAg低于≤100IU/ml患者，可能不需要過(guò)多治療干預(yù)。
目前，我們無(wú)法將乙肝病毒從人體中徹底清除，目的是將乙肝病毒限制在非常低的水平，也就是所謂的慢性乙肝功能性治愈。
對(duì)于乙肝功能性治愈的定義，是經(jīng)過(guò)一定療程（通常為24周至48周），實(shí)現(xiàn)HBsAg清除；并至少在24周隨訪結(jié)束時(shí)，仍然保持HBsAg清除。
當(dāng)慢性乙肝治療結(jié)束時(shí)，HBsAg水平< 100-200 IU/mL，已經(jīng)預(yù)示著乙肝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，甚至HBeAg 陰性患者都可以考慮停止治療。
在一些藥企開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，就將HBsAg≤100 IU/ml作為臨床終點(diǎn)。
比如，Vir開(kāi)展的VIR-2218與PEG-IFN-α聯(lián)用的臨床II期試驗(yàn)終點(diǎn)之一就是，隨訪24周患者中實(shí)現(xiàn)HBsAg＜100IU/ml的比例。
這意味著，ASC22對(duì)應(yīng)的患者群體雖然規(guī)模龐大，但是需求可能并不旺盛。
另一方面，ASC22的數(shù)據(jù)也不出眾。
對(duì)于HBsAg≤100 IU/ml患者而言，上古時(shí)代的乙肝治療藥物長(zhǎng)效干擾素都能起到較好的作用。
在我國(guó)專(zhuān)家牽頭的珠峰項(xiàng)目、OSST研究都表明，對(duì)于HBsAg≤100的人群中，接受聚乙二醇干擾素α方案治療48周的臨床治愈率已經(jīng)在50-80%，而ASC22不到50%。
相比于PD-L1，干擾素價(jià)美物廉，年治療費(fèi)不到1萬(wàn)元，而PD-L1的年用藥費(fèi)用可能需要超過(guò)3萬(wàn)元。
療效不占優(yōu)勢(shì)，價(jià)格卻更高，ASC22是否能夠讓病人買(mǎi)單，顯然存疑。
但不管怎么說(shuō)，敢于入局乙肝治療這一高難度領(lǐng)域，歌禮制藥依然值得鼓勵(lì)。創(chuàng)新藥企的本質(zhì)是探索，期待更多生物科技企業(yè)往無(wú)人區(qū)挺進(jìn)。
/ 03 /
用創(chuàng)新?lián)崞絼?chuàng)傷
一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)都是創(chuàng)新荒漠，與海外差距較大。而在政策、人口、成本紅利種種buff加持下，fast follow策略極大促進(jìn)了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，使得國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新差距不斷收窄。
但過(guò)去幾年那樣創(chuàng)新成果不斷“涌現(xiàn)”的浪潮注定無(wú)法持久。本質(zhì)上，那只是時(shí)代給予的短暫紅利。
正是在這一背景下，經(jīng)過(guò)戰(zhàn)火的洗禮和寒冬的蟄伏之后，創(chuàng)新藥行業(yè)逐漸回歸理性，重新出發(fā)。
這一過(guò)程或許不會(huì)太順利，會(huì)充滿荊棘，也可能會(huì)找不到方向，正如上文提到的到歌禮制藥那樣。
對(duì)于歌禮制藥來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)型的陣痛還將持續(xù)存在。從新冠口服藥到NASH（非酒精性脂肪性肝炎）藥物，追逐熱點(diǎn)的公司暫未找到轉(zhuǎn)型的明確方向。
但好的一點(diǎn)是，手里有糧的歌禮制藥還有充足的時(shí)間去思考，自己要做一家什么樣的藥企，轉(zhuǎn)型之路又該如何走下去。這也是大部分藥企需要思考的方向。
不過(guò)，問(wèn)題的答案或許也不難找到。
參考美國(guó)生物科技行業(yè)發(fā)展歷程，一開(kāi)始的 “黃金十年”由 “政策”驅(qū)動(dòng)，2000年之后則是完全由成功Biotech產(chǎn)品帶來(lái)“價(jià)值回歸”。
最終，能在一波又一波泡沫出清下留下的，是那些能夠堅(jiān)持初心，從未滿足的臨床需求出發(fā)，探索真正有價(jià)值創(chuàng)新藥的企業(yè)。
只有創(chuàng)新，才能撫平所有創(chuàng)傷。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，要做的是少一些浮躁，多一些初心和耐心。
