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如果用一個(gè)詞，形容中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)現(xiàn)狀，你會(huì)想到什么？
5年之內(nèi)，國(guó)內(nèi)藥企很難擺脫這個(gè)詞語(yǔ)，走出泥潭改變現(xiàn)狀。火熱的PD-1，流水的ADC……似乎黎明之前，大家都處于蟄伏期，靜待又一個(gè)機(jī)會(huì)打破“時(shí)間的魔咒”。現(xiàn)在，機(jī)會(huì)可能已經(jīng)到來(lái)。近日，Adaptimmune Therapeutics向FDA遞交了TCR-T細(xì)胞療法Afami-cel滾動(dòng)上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在2023年中旬完成上市申請(qǐng)。如果該細(xì)胞療法獲批，將有望成為全球第二款款針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法。沒(méi)錯(cuò)，TCR-T細(xì)胞療法，不是CAR-T。連對(duì)CAR-T都“不感冒”的恒瑞，早在2015年布局針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法。TCR-T細(xì)胞療法是什么？與CAR-T究竟有何不同，引得恒瑞布局？據(jù)了解，CAR-T和TCR-T都是基因工程技術(shù)，旨在通過(guò)改善T細(xì)胞的識(shí)別和破壞潛力來(lái)消滅腫瘤，因此被稱為“T細(xì)胞受體重定向”技術(shù)。“然而，這兩種技術(shù)也有一些本質(zhì)區(qū)別。”
1）CAR-T通過(guò)CAR的scFv結(jié)合域識(shí)別其目標(biāo)抗原，而TCR-T則依靠與肽-主要組織相容性復(fù)合物（pMHC）的相互作用，并需要共刺激和共抑制的信號(hào)；2）CAR-T識(shí)別和靶向細(xì)胞表面抗原，而TCR-T可以同時(shí)靶向細(xì)胞表面抗原和細(xì)胞內(nèi)抗原；
3）CAR-T在治療血液病癌癥方面顯示出巨大的治療效果，但對(duì)實(shí)體瘤的影響不大，而TCR-T在治療實(shí)體瘤方面顯示出較好治愈效果。
“就目前情況來(lái)看，CAR-T療法對(duì)血液瘤效果較好，對(duì)實(shí)體瘤效果不佳，而TCR-T技術(shù)有望破解這一難題?！卑不蔗t(yī)科大學(xué)葉霽青博士說(shuō)道。據(jù)葉博士預(yù)計(jì)，該市場(chǎng)在未來(lái)十年將出現(xiàn)50%左右的年化增長(zhǎng)率，就靶標(biāo)適應(yīng)癥而言，市場(chǎng)預(yù)計(jì)將由鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤和頭頸部癌驅(qū)動(dòng)。在TCR-T全球研發(fā)進(jìn)展方面，目前共有100多個(gè)玩家正在評(píng)估190多種基于TCR的免疫療法治療各種腫瘤和非腫瘤疾病的潛力。目前，正在開(kāi)發(fā)的針對(duì)各種疾病適應(yīng)癥的候選療法中，90%以上都是自體療法。此外，NY-ESO-1和MAGE成為該領(lǐng)域最受歡迎的靶標(biāo)抗原。處于臨床后期的候選藥物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100；這些管線中，有70%針對(duì)實(shí)體瘤。近年來(lái)，細(xì)胞免疫療法的發(fā)展呈井噴態(tài)勢(shì)，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等細(xì)胞療法，在血液腫瘤取得巨大突破后，開(kāi)始轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤“戰(zhàn)場(chǎng)”。“目前，進(jìn)展最快的應(yīng)該是香雪制藥的TCR-T產(chǎn)品TAEST16001，目前處于臨床I期。”恒瑞在細(xì)胞療法領(lǐng)域也早有布局。2015年7月，恒瑞醫(yī)藥與源正細(xì)胞合資成立恒瑞源正，主要開(kāi)發(fā)免疫治療產(chǎn)品，其中就包括針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法。從國(guó)內(nèi)各大老牌藥企收編各家Biotech臨近商業(yè)化階段的CAR-T產(chǎn)品趨勢(shì)來(lái)看，2023-2024年很可能是細(xì)胞療法領(lǐng)域的反轉(zhuǎn)、甚至是爆發(fā)之年。“雖然形式一片向好，但仍有一些關(guān)鍵問(wèn)題需要解決?！比~博士認(rèn)為。首先，目前許多研究的瓶頸是需要限制HLA-A*02:01陽(yáng)性患者的入選。這種HLA單倍型在高加索人（約40%）和美國(guó)本土人口中很普遍，但在其他人口中卻不那么常見(jiàn)。因此，如何將這些療法擴(kuò)大到多種HLA基因型和亞型，將使更多的患者得到治療成為關(guān)鍵。目前，一些研究者正在為廣泛的HLA單倍型開(kāi)發(fā)新的TCRs。其次，腫瘤標(biāo)志物的選擇。TCR療法是針對(duì)特定的腫瘤標(biāo)志物，在選定的腫瘤類型中具有不同的流行率。需要發(fā)現(xiàn)在更多患者和腫瘤類型中表達(dá)的新型腫瘤標(biāo)志物，以便為更多實(shí)體瘤患者提供這一療法。然而，即使有了可靶向的抗原/標(biāo)志物，實(shí)體瘤也有次要的防線，如細(xì)胞穿透力的改變和與TCRs的持久性及腫瘤微環(huán)境本身有關(guān)的挑戰(zhàn)，所有這些都需要解決，使得這種治療方法能廣泛適用。“從目前的臨床試驗(yàn)來(lái)看，一些腫瘤患者是可以從TCR-T療法中受益的，但仍需要努力提高T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增/持久性，以避免效應(yīng)功能的快速喪失，比如增加結(jié)構(gòu)親和力來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤功能、與CD4+T細(xì)胞的組合使用等?！?/span>攻克癌癥是人類醫(yī)療健康事業(yè)中的老大難問(wèn)題，抗腫瘤療法經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期發(fā)展，從細(xì)胞毒藥物、靶向藥物等，到最近的細(xì)胞免疫療法，已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，為徹底治愈癌癥帶來(lái)了希望。目前，TCR-T療法正在各種晚期癌癥中進(jìn)行測(cè)試，迄今為止的結(jié)果表明，該技術(shù)是安全的，并且具有前瞻性的效力。TCR-T將進(jìn)一步解決與多樣化實(shí)體瘤有關(guān)的問(wèn)題，將是CAR-T療法的重要補(bǔ)充。為了充分利用基于TCR的療法，需要解決許多挑戰(zhàn)，包括TCR產(chǎn)品的生產(chǎn)、病人的選擇、病人的淋巴排泄準(zhǔn)備、治療的實(shí)施和不良事件的監(jiān)測(cè)等。此外，細(xì)胞療法的成本問(wèn)題依然有待解決。“藥企不但要做好藥、做新藥，更要做老百姓用得起的好藥、新藥！”
