以下文章來源于：醫(yī)藥投資部落，作者：Mc
理論上來說，醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新具有偶發(fā)性和隨機性，突破性的創(chuàng)新不一定產(chǎn)生于被稱為“Big Pharma”的頭部跨國藥企，但是頭部跨國藥企的資金和銷售優(yōu)勢越來越明顯，創(chuàng)新藥行業(yè)階層固化的趨勢近年來愈發(fā)明顯，留給Biotech升級為Big Pharma的機會窗口，事實上正變得越來越小。
根據(jù)廣發(fā)證券的研究數(shù)據(jù)，1990年以來，超過600家Biotech企業(yè)在納斯達克IPO，其中成長為Big Pharma的案例僅12家。
做一個小而美的Biotech，對于大多數(shù)新生代的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，固然也是一個不壞的選擇。但是如果有Biotech公司能牢牢抓住轉(zhuǎn)瞬即逝的機會，依靠自身的核心稟賦與獨特優(yōu)勢，完成從Biotech到Big Pharma的華麗蛻變，那無疑將是創(chuàng)新藥行業(yè)的傳奇篇章。
2022年2月27日，在美股、港股、A股三地上市的創(chuàng)新藥企業(yè)百濟神州發(fā)布2022年美股年報，無論是業(yè)務數(shù)據(jù)的迅猛增長，還是核心管線的里程碑進展，都足以支持以下結(jié)論：在近10多年來成立的新生代創(chuàng)新藥企業(yè)中，百濟神州毫無疑問是最有希望從Biotech躍遷為全球Big Pharma的種子選手之一，且正在肉眼可見的速度越來越接近這個宏大的目標。
一、拐點之年
2022年，百濟神州取得了商業(yè)化的巨大成功和管線研發(fā)的多項重大里程碑，是百濟神州加速向Big Pharma轉(zhuǎn)變的拐點之年。
在整個2022年，百濟神州實現(xiàn)收入95.66億元，其中最為核心的產(chǎn)品銷售收入84.8億元，相比于2021年實現(xiàn)了107.3%的高速增長，也創(chuàng)造了公司成立以來的產(chǎn)品銷售收入新高。
具體來說，2022年，澤布替尼憑借“同類最優(yōu)”的優(yōu)勢，步入高速增長期，2022年全球的銷售額達38.29億元，美股財報顯示，同比增幅高達159%。在美國，澤布替尼的銷售額以同比超2倍的速度增長，達26.44億元；在中國，澤布替尼實現(xiàn)銷售額10.15億元，上年同期為6.52億元。從單季度表現(xiàn)來看，澤布替尼2022全年實現(xiàn)了連續(xù)的季度環(huán)比增長，商業(yè)化實力強勁。
而另一款核心自研產(chǎn)品替雷利珠單抗憑借差異化的治療潛力和廣泛的適應癥布局，在2022年實現(xiàn)銷售收入28.59億元，據(jù)美股財報顯示，PD-1年度同比增幅達66%， 增長亮眼。
二、澤布替尼：全球BIC的BTK抑制劑，通向BIG PHARMA的奠基石
Biotech與Big Pharma的核心區(qū)別之一，在于雖然二者都有可能研發(fā)出優(yōu)秀的藥物，但是Biotech往往只在臨床前研發(fā)階段具備一定優(yōu)勢，而Big Pharma則具備從臨床前研發(fā)到臨床試驗、市場準入、規(guī)模化生產(chǎn)、全球化銷售的全價值鏈能力，能通過自身的資源將一款優(yōu)秀藥物在全球的商業(yè)化價值最大化。
對百濟神州而言，澤布替尼就是這樣一款代表性產(chǎn)品。
2019年11月15日，澤布替尼通過FDA批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟神州在全球范圍內(nèi)獲批上市的首個自研藥物。
即使在要求最為嚴苛的美國市場成功上市，也遠非澤布替尼這款藥物的終點，商業(yè)化所能達到的高度，是衡量一款藥物最終是否成功的金標準。
2022年，澤布替尼在全球總銷售額達到38.29億元，距離年銷售額10億美元的”重磅炸彈”標準達半步之遙，但是澤布替尼商業(yè)化歷程中最華彩絢麗的章節(jié)，其實剛剛開始。
2023年1月20日， FDA批準澤布替尼用于治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者，這意味著澤布替尼成功在歐美進入CLL/SLL這個BTK抑制劑最大的細分市場，是其發(fā)展過程中的又一個重大里程碑。
與此同時，美國CLL/SLL臨床治療的市場格局，也正在發(fā)生顯著的變化。
2022年12月14日，在美國新奧爾良舉辦的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，百濟神州公布了澤布替尼的全球3期ALPINE試驗的終期分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性，并且在關(guān)鍵的安全性指標上也大幅優(yōu)于伊布替尼，可以說實現(xiàn)了頭對頭打擂臺的“完勝”。
伊布替尼是全球第一個上市的BTK抑制劑，目前由艾伯維和強生這兩大跨國藥企在全球聯(lián)合進行商業(yè)化推廣，在全球范圍內(nèi)占據(jù)BTK抑制劑主要市場份額。
鑒于澤布替尼的高等級的循證醫(yī)學證據(jù)，2022年美國CLL/SLL的NCCN指南更新，澤布替尼作為無del(17p)/TP53突變CLL/SLL初治患者的首選治療方案之一，獲得NCCN指南最高級別推薦，其類別由“category 2A”升級為“category 1”，臨床地位顯著上升；伊布替尼則由于安全性問題，由首選治療方案降級為其他推薦方案。
一進一退，這意味著在CLL/SLL這一重磅適應癥上，澤布替尼有望追趕伊布替尼，成為美國市場的一線首選治療方案，也意味著巨大的市場空間正在緩緩開啟。
有第三方研究機構(gòu)測算，CLL/SLL適應癥獲批后，澤布替尼在美國市場的銷售額有望突破30億美元，將會顯著改變?nèi)駼TK抑制劑市場的競爭格局，澤布替尼也將是百濟神州邁向全球Big Pharma過程中的奠基性產(chǎn)品。
澤布替尼的巨大成功，證明百濟神州已經(jīng)具備了Big Pharma所必需的全流程藥品開發(fā)能力，可以獨立地開展候選藥物的大規(guī)模全球多中心臨床研究工作，并且在全球主要藥物市場推進候選藥物的上市和商業(yè)化工作，甚至可以在這個過程中與頭部跨國藥企展開直接的競爭，上述核心能力的成功構(gòu)建，已經(jīng)明顯其將百濟神州與同時期的Biotech企業(yè)區(qū)分開來，是百濟神州大踏步地向全球Big Pharma邁進的顯著特征。
三、替雷利珠單抗：不一定爭先，爭的是滔滔不絕
替雷利珠單抗是一款百濟神州自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD-1抗體藥物，是唯一將抗體Fc段經(jīng)基因工程改造、去除FcγR結(jié)合能力的PD-1單抗，可避免T細胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效。
眾所周知，PD-1/PD-L1藥物是中國醫(yī)藥市場的”內(nèi)卷之王”，其競爭激烈程度堪稱地獄級，因而不僅考驗藥物本身的產(chǎn)品力，更是一家創(chuàng)新藥公司商業(yè)化能力的”試金石”。
作為國內(nèi)第7款上市的PD-1/PD-L1抗體藥物，替雷利珠單抗先發(fā)后至，依靠適應癥選擇和臨床設計的前瞻性，在體系化的中國商業(yè)銷售團隊不懈努力下，目前已經(jīng)在PD-1/PD-L1抗體藥物的市場競爭中拔得頭籌，完成了對更早上市的多款同類競品的彎道超車。
截至2023年2月底，替雷利珠單抗已經(jīng)在中國市場獲批10個適應癥，是國內(nèi)獲批適應癥最多、也是納入醫(yī)保適應癥最多的PD-1/PD-L1抗體藥物。
同時，在多款同類競品的銷售金額出現(xiàn)增長停滯甚至下滑的大背景下，替雷利珠單抗在2022年總銷售金額達到28.59億元，實現(xiàn)了難能可貴的逆勢擴張。
百濟神州在替雷利珠單抗成功這種“后發(fā)先至”的表現(xiàn)，也是Big Pharma顯著區(qū)別于Biotech的能力之一：不一定刻意追求首個上市的“First in Class”標簽，但是在立足于產(chǎn)品差異化價值的基礎之上，依靠強大的臨床研究能力和體系化的商業(yè)銷售能力，依然可以逐步確立細分市場的領先地位。
不一定爭先，爭的是滔滔不絕。
除了在中國市場的商業(yè)化進程大放異彩，替雷利珠單抗的出海也在緊鑼密鼓的推進之中：用于二線食管鱗癌（ESCC）的新藥上市申請正在FDA審評中，預計2023年內(nèi)，F(xiàn)DA將完成相關(guān)現(xiàn)場核查工作，做出審評決議；在歐洲，用于非小細胞肺癌（NSCLC）和二線ESCC的上市申請正在EMA審評中，預計2023年內(nèi)將做出決議。此外，其還在英國、澳大利亞、新西蘭、韓國等多個國家遞交了針對不同適應癥的上市申請。
四、創(chuàng)新管線的長遠布局與持續(xù)優(yōu)勢
Big Pharma的標準之一是穩(wěn)定的、足夠體量的銷售收入，而要形成支撐一家Big Pharma的穩(wěn)定銷售收入，僅僅依靠一兩款明星藥物是遠遠不夠的。
百濟神州的管線布局，也確實體現(xiàn)出了向Big Pharma進階的雄心壯志。
圍繞著澤布替尼和替雷利珠單抗這兩款核心藥物，百濟神州已經(jīng)構(gòu)筑了足夠深度的在研管線組合，在血液瘤領域和腫瘤免疫治療形成了深遠和長足的布局，在未來很長一段時間，都將具備持續(xù)的差異化優(yōu)勢。
1、血液瘤治療領域
BTK抑制劑已經(jīng)在血液瘤治療領域已經(jīng)取得了巨大的成功，其療效和安全性都得到了充分的論證，未來的發(fā)展趨勢之一是BTK抑制劑與其他藥物聯(lián)用，實現(xiàn)患者的長期生存甚至完全治愈。
目前，BCL-2是一個與BTK抑制劑聯(lián)用治療血液瘤的熱門靶點。BCL-2蛋白的積累會導致腫瘤細胞無法進入細胞凋亡過程，是血液癌癥治療的一個新靶點，BCL-2靶向藥物可單獨用藥，也可以與BTK抑制劑聯(lián)合治療。
目前，全球唯一獲批上市的BCL-2靶向藥物是艾伯維的維奈克拉（Venclexta），維奈克拉不僅實現(xiàn)了單藥上市，更在2022年獲得了歐盟批準聯(lián)合伊布替尼一線治療CLL，是全球首個上市的”BTK+BCL-2”用藥組合。
鑒于BCL-2抑制劑的巨大潛力以及與BTK抑制劑的重大聯(lián)用價值，百濟神州也早早布局BCL-2靶點。
BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一款BCL-2抑制劑，在生化試驗中表現(xiàn)出的效力達到維奈克拉的10倍以上，這意味著BGB-11417有可能實現(xiàn)更深層次的靶標抑制和臨床緩解。
2022年的ASH會議上，百濟神州公布了BGB-11417-101期試驗的早期數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示，復發(fā)/難治性（R/R）CLL患者使用BGB-11417單藥治療的總緩解率（ORR）為67%，使用聯(lián)合澤布替尼治療方案的ORR為95%，其中未經(jīng)治療的CLL患者使用聯(lián)合療法的ORR達到100%。
優(yōu)異的臨床研究數(shù)據(jù)，預示著繼澤布替尼之后，BGB-11417極有可能成為百濟神州在血液瘤治療領域的下一個重磅產(chǎn)品，不僅可以通過”BTK+BCL-2”聯(lián)合治療的方式滿足更多的臨床治療需求，而且有望將澤布替尼的商業(yè)價值周期顯著地延長。
PROTAC藥物也是近年來BTK抑制劑的發(fā)展方向之一，BTK-PROTAC藥物不需要與致病靶點緊密、長時間結(jié)合，就能將致病靶點降解，這個特性非常適合用于解決BTK抑制劑的耐藥性問題。
BGB-16673是百濟神州基于其PROTAC（CDAC）技術(shù)平臺開發(fā)的一款靶向BTK的蛋白降解劑，已經(jīng)于2022年獲批進入臨床研究，預計將于2023年進行I期試驗的初始數(shù)據(jù)讀出；目前，全球范圍尚無成藥的靶向BTK的PROTAC藥物，百濟神州在這一領域的進度處于全球領先位置。
總之，以澤布替尼在血液瘤治療領域的巨大成功為基礎，百濟神州已經(jīng)在該領域形成了完善而深遠的管線布局，未來隨著更多重磅藥物的陸續(xù)上市，將以多樣化的用藥方式覆蓋更多未被滿足的臨床需求，也將進一步夯實百濟神州在血液瘤治療領域的全球領先地位。
2、腫瘤免疫治療領域
替雷利珠單抗是百濟神州在腫瘤免疫治療領域的核心產(chǎn)品，一方面，PD-1抗體藥物仍然是市場規(guī)模最大且仍在成長的腫瘤治療藥物品類，另一方面，PD-1作為免疫治療的基礎性藥物存在著與其他藥物巨大的聯(lián)合治療空間。
從聯(lián)合用藥的角度來講，TIGIT、OX40、HPK1、LAG3等靶點都存在著與PD-1聯(lián)用的巨大潛力，每一種聯(lián)合用藥組合理論上都具備改變PD-1領域競爭格局的可能性，而百濟神州在以上戰(zhàn)略性靶點都有長足的布局。
歐司珀利單抗是百濟神州自主開發(fā)的 TIGIT 單抗，也是該賽道第一梯隊的新藥項目，目前已經(jīng)進入 III 期臨床開發(fā)中。目前，該靶點已經(jīng)在 PD-1/L1 聯(lián)合療法方面表現(xiàn)出不俗的潛力，百濟神州已經(jīng)在國內(nèi)啟動了多項 PD-1 + TIGIT 聯(lián)合療法臨床試驗，涵蓋包括食管鱗癌、NSCLC、LS-SCLC等多項適應癥。
BGB-A445是一款百濟神州自主研發(fā)的靶向OX40的激動劑抗體，與其他在研OX40激動抗體不同之處在于，BGB-A445不會阻斷OX40與OX40L的結(jié)合，保持抗原呈遞細胞OX40L信號。得益于這種非競爭性結(jié)合，BGB-A445在前期試驗中表現(xiàn)出劑量依賴的抗腫瘤活性，計劃于2023年取得2期推薦劑量（RP2D）用于開展單藥和聯(lián)合PD-1用藥臨床試驗。
BGB-15025是由百濟神州發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種HPK1抑制劑。在臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，抑制HPK1可增強T細胞活化，有望增強抗PD-1的抗腫瘤活性。BGB-15025計劃在2023年取得2期推薦劑量（RP2D）用于開展單藥治療的臨床試驗，隨后開展聯(lián)合替雷利珠單抗的劑量擴張試驗。
圍繞著替雷利珠單抗，百濟神州已經(jīng)構(gòu)筑了豐富的免疫療法組合，布局的其他腫瘤免疫靶點產(chǎn)品已接近30個，產(chǎn)品線基本實現(xiàn)對具有治療潛力的腫瘤免疫靶點全面覆蓋，隨著更多的藥物實現(xiàn)上市，百濟神州在腫瘤免疫治療領域的優(yōu)勢將進一步夯實。
五、全球化運營體系進一步完善
如果說銷售數(shù)據(jù)增長和研發(fā)管線進展是“果”，那么以全球化臨床研究能力和商業(yè)化能力的為核心的全球化運營體系的精心構(gòu)建，則是以上所有成績的“因”。
截至2022年底，百濟神州全球臨床研發(fā)和醫(yī)學事務團隊規(guī)模已超過3,500人，覆蓋超過45個國家，啟動超過110項臨床試驗，入組超過2萬名受試者，近一半受試者來自海外。
這種獨立推進、不依賴外部CRO的臨床研究方式，不僅入組速度更快、效率更高，能達成約30%的成本節(jié)約，大幅降低了臨床試驗所需要的資金和時間，同時也使得百濟神州成為全球范圍內(nèi)都為數(shù)不多的具備豐富經(jīng)驗、能夠獨立進行臨床后期腫瘤學開發(fā)的創(chuàng)新藥公司之一。
在新生代創(chuàng)新藥公司中，百濟神州極為罕見的在海外自建商業(yè)化團隊、獨立推進核心管線銷售。
相比于推進一款創(chuàng)新藥在國外成功上市，在海外發(fā)達國家市場自建銷售團隊，是一項周期更長、難度更大、不確定性更高的挑戰(zhàn)性任務，但這也是成為一家全球性BIG PHARMA的必經(jīng)之路。
目前，百濟神州在北美和歐洲的海外銷售團隊超過250人，基本由所在國家的本土人士組成，且數(shù)量還在不斷增加。
這種海外本地化銷售團隊的建設，是百濟神州全球商業(yè)化能力逐步形成的核心環(huán)節(jié)，其意義不僅僅在于有效推動現(xiàn)有已上市藥物的全球商業(yè)化進程，更是百濟神州顯著區(qū)別于Biotech企業(yè)的一項長期的、差異化的核心基礎能力。
結(jié)語
雖然從全球范圍來看，從Biotech躍遷為Big Pharma的機會窗口越來越小，但是百濟神州以一個又一個重大里程碑，正在逐步向市場昭示：在未來可以預見的一段時期內(nèi)，在歐美以外的非傳統(tǒng)的創(chuàng)新藥發(fā)達地區(qū)，一家冉冉升起的創(chuàng)新藥企業(yè)，正以不懈的堅持與努力，向全球性Big Pharma不斷逼近。
