以下文章來源于：阿基米德Biotech，作者阿基米德君
現(xiàn)有Biotech的命運有望在2025年全部揭曉。
供給側的擁擠已有緩解，2022年國內(nèi)首次IND 創(chuàng)新藥數(shù)量、獲批創(chuàng)新藥數(shù)量均比上年下降。
如果說2021年7月CDE新政《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，是創(chuàng)新藥供給側的第一輪出清，那么，現(xiàn)金儲備能否支持公司不變形地執(zhí)行完整的管線規(guī)劃，將是下一輪出清。
目前任何一家Biotech都還沒有達到創(chuàng)始人心目中理想的樣子，但意難平的是，不是所有Biotech都能穿越死亡谷，兌現(xiàn)戰(zhàn)略愿景，因為缺錢，部分公司已被迫砍管線賣家當。
出清是殘酷的，但可以穩(wěn)定行業(yè)的商業(yè)預期，單個產(chǎn)品放量潛力增大，不會重現(xiàn)PD-1因為過度內(nèi)卷導致市場空間坍塌的悲劇。
受限于管線臨床開發(fā)的客觀規(guī)律，創(chuàng)新藥行業(yè)的成長周期緩慢而漫長，商業(yè)化迄今仍處于蓄力階段，2025年才會全面爆發(fā)，剩下來的頭部公司有2到3個大單品形成規(guī)?；N售，并取得國際化實質(zhì)突破，具有BIC潛質(zhì)的創(chuàng)新分子批量進入臨床后期。屆時，諾誠健華有望四五個重磅產(chǎn)品在售，更將接近盈虧平衡，樹立更加穩(wěn)固的優(yōu)勢地位。
回首這兩年經(jīng)歷的考驗，不過是小漣漪。
01
摸著國際化過河
創(chuàng)新藥的全面爆發(fā)，不局限于國內(nèi)的池子里，還有賴于全球商業(yè)化。國際化仍處于摸著石頭過河的階段，走在最前列的企業(yè)按照FDA的要求在海外進行臨床試驗和開發(fā)，既承擔風險，又倒逼自己成長，可望率先從美國寬松的支付環(huán)境中獲益。
創(chuàng)新藥出海有哪些路？
以日企為鑒，武田制藥、第一三共的經(jīng)歷說明國際化進程是曲折的，沒有固定的模式，需要找到適合自己、順應時代的出海之路。
通過螺旋式進化，兩家日企出海模式分別側重于合作并購、自研創(chuàng)新，但進程都勢不可擋。武田制藥海外收入占比超80%，2022年前三季度營收233.4億美元。第一三共海外收入占比超40%，2022自然年營收88.28億美元，其中ADC重磅產(chǎn)品DS-8201全球銷售額12.07億美元。
成功出海，產(chǎn)品的有效性和安全性只是一個方面，還需要在熟悉規(guī)則、臨床試驗設計方案、與MNC博弈上積累經(jīng)驗。
PD-1可視為國際化一次敲門之作，收獲的經(jīng)驗是依據(jù)單一中國臨床研究數(shù)據(jù)在美國申報新藥上市基本行不通。
傳奇生物西達基奧侖賽多后線發(fā)性骨髓瘤適應癥獲批上市，收獲的經(jīng)驗是“unmet medical need（未滿足的臨床需求）”屬于敲門磚。FDA四種新藥加速審批途徑均針對臨床用藥空缺或能顯著改善現(xiàn)有療法，會放寬臨床程序要求，依據(jù)II期臨床數(shù)據(jù)批準上市，從而大幅節(jié)約臨床開發(fā)支出，縮短上市時間。
與MNC(跨國藥企)合作是出海的便捷通道，但可能面臨店大欺客的問題，對方因為管理層變更、運營重心調(diào)整……從而重排藥物開發(fā)的優(yōu)先級，導致引進的項目閑置。國內(nèi)對license-out協(xié)議不能一簽了之，要有應對預案。
創(chuàng)新藥出海受到諸多變量影響，部分因素超越產(chǎn)品本身的層面，應該保持耐心。唯一不變的金標準是產(chǎn)品要具有BIC潛質(zhì)，在立項時即進行分子結構創(chuàng)新或機理創(chuàng)新。
要相信中國企業(yè)的韌性和適應能力，隨著海外臨床的順利推進，及進入FDA四種新藥加速審批途徑常態(tài)化，預計2025年前后，國產(chǎn)創(chuàng)新藥將批量闖關FDA，迎來國際化的全面爆發(fā)。
02
藥企的理想型人生
與美國Biotech成長路徑不同，國內(nèi)大部分Biotech選擇自建生產(chǎn)設施、銷售團隊，具有立足于國情的一定合理性。傳統(tǒng)綜合藥企產(chǎn)品競爭力不足，無法壟斷入院渠道，Biotech還有寬裕的生存空間；優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源進一步向頭部醫(yī)院集中，加上中心城市對周邊的虹吸效應，Biotech僅需要中小規(guī)模銷售團隊即可覆蓋主要目標患者。據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2021》，2020年，我國各類醫(yī)院的總診療人次為33.23億人次，其中三級醫(yī)院17.98億人次，占比則由48.57%升至54.12%。
然而，最終僅有少數(shù)頭部公司實現(xiàn)盈虧平衡，這需要均衡的綜合能力，以及支持管線規(guī)劃完整執(zhí)行的現(xiàn)金流。
有堅實的現(xiàn)金儲備和分子設計能力作為支撐，諾誠健華可實現(xiàn)自己所有的海內(nèi)外管線愿景，并有余力拓展全新的前沿領域。
這是商業(yè)化前景最確定的Biotech之一。
諾誠健華僅靠奧布替尼兩個獲批適應癥，已能覆蓋銷售費用+管理費用，并接近于研發(fā)費用，到2025年，在售重磅產(chǎn)品可望達到四五個。
奧布替尼血液瘤新增適應癥，拓展自免領域：
《美國血液學雜志》近日發(fā)表奧布替尼針對CLL/SLL的II期研究結果，IRC評估的總緩解率（ORR）為92.5%，完全緩解率（CR）為21.3%。研究者評估的ORR 和CR分別為 93.8%和26.3% 。30個月PFS率和總生存率（OS）分別為70.9%和81.3%，顯示出令人信服的療效和良好的耐受性和安全性。
2021年獲批r/r CLL/SLL/MCL，后續(xù)r/r MZL、可望今年上半年獲批上市，1L CLL/SLL、1L MCL、1L DLBCL+MCD III期進行中。r/r MCL 完成美國患者入組，可望今年底在美國提交NDA。
由于自免疾病屬于慢性病，需長期服藥，對安全性有更高的要求，奧布替尼靶點選擇性高，透腦性好，更適用于自身免疫性疾病的治療。
目前，奧布替尼在 SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、MS（多發(fā)性硬化）、ITP（原發(fā)免疫性血小板減少癥）、NMOSD （視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病）4個自免適應癥上處于II期。在國內(nèi)開展的治療SLE的II期臨床試驗取得積極效果，進一步的臨床試驗已啟動。期待奧布替尼治療MS的中期分析結果將于今年二季度公布。
由于BTK患者 DOT（治療持續(xù)時間）較長（PFS 超過 5 年），且開展適應癥多，奧布替尼將有較長的銷售爬坡期。
臨近商業(yè)化的3個產(chǎn)品：
CD19單抗Tafasitamab聯(lián)合來那度胺療法已在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)獲批使用，聯(lián)合來那度胺治療r/r DLBCL患者；在中國香港地區(qū)遞交上市申請，并已于去年12月獲批，惠及大灣區(qū)患者；計劃完成國內(nèi)橋接入組并于2023H2提交NDA，可望明年獲批上市。CD19 單抗競爭格局良好，唯一競品為Viela Bio的伊奈利珠單抗（翰森制藥擁有中國權益，廣發(fā)證券預測其國內(nèi)銷售峰值15億元）。
第二代泛TRK 抑制劑 ICP-723（Zurletrectinib）在中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科完成首例青少年患者給藥；此外，根據(jù)已獲得的概念驗證（POC）數(shù)據(jù)，將推進ICP-723在中國的注冊臨床研究。預計 2025 年上市，據(jù)西部證券測算，銷售峰值23.72億元。
pan-FGFR抑制劑ICP-192（Gunagratinib）治療膽管癌已進入關鍵性注冊二期臨床，預計 2024 年上市，據(jù)西部證券測算，膽管癌、UC、NPC 三個適應癥銷售峰值7.77 億元。
大品種TYK2抑制劑國產(chǎn)首發(fā)：
TYK2 抑制劑（ICP-332）特應性皮炎（AD）II期試驗結果今年公布，預計2025-2026年獲批上市。
TYK2 抑制劑巨大的市場空間，可從兩個事件得到驗證。武田制藥去年底以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus TYK2抑制劑NDI-034858。BMS去年9月獲批上市全球首款TYK2抑制劑Sotyktu，用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，預計銷售峰值會達到40億美元。
諾誠健華擁有國內(nèi)最強、最快的TYK2 抑制劑組合，分別是靶向 TYK2 的結構域 JH1 的ICP-332，以及靶向 JH2 的 ICP-488（將分別進行針對特應性皮炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病等開發(fā)）。
諾誠健華在既有管線的厚度上，擁有無限的延展性，已從傳統(tǒng)小分子抑制劑拓展至雙抗、靶向蛋白降解劑，還將持續(xù)引入優(yōu)勢互補產(chǎn)品及平臺。
這恰恰是最不應該“被悲觀“的創(chuàng)新藥企之一。
