海外臨床連遇挫，中國(guó)藥企出海難在哪？

鄭潔丨撰文

王晨丨編輯

2022年，創(chuàng)新藥市場(chǎng)的氣候幾乎在一夜之間從春意盎然到秋雨蕭瑟。

這年春天，一家剛成立的明星創(chuàng)新藥企信心滿滿地融資。創(chuàng)始人本想“好好挑一挑”，不料卻門庭冷落。

而在此前一年，這家藥企的創(chuàng)始人稍作透露要?jiǎng)?chuàng)業(yè)的打算時(shí)，登門拜訪的投資人就已如過(guò)江之鯽。2015年以后一級(jí)市場(chǎng)興起了創(chuàng)新藥投資熱，但在PD-1醫(yī)保談判壓價(jià)后，國(guó)內(nèi)的支付天花板已經(jīng)非常清晰，而且，這個(gè)天花板比大部分人想象中的低多了。出于對(duì)投資回報(bào)的憂慮，一級(jí)市場(chǎng)也開(kāi)始謹(jǐn)慎起來(lái)。

雖然創(chuàng)新藥投資市場(chǎng)上馬、立項(xiàng)、掏錢然后等著滾雪球的淘金神話已經(jīng)破滅，但搭上這路順風(fēng)車的創(chuàng)新藥企卻無(wú)法就地撤離，它們需要尋找新的出路讓企業(yè)運(yùn)營(yíng)下去。出海，這個(gè)曾經(jīng)言之尚早的路徑，在這種情況下成為了Biotech的新方向。

“出?！庇腥N途徑，股權(quán)并購(gòu)、license out和海外新藥研發(fā)。這幾條路徑并不沖突，藥企可以根據(jù)不同階段的自我定位做出不同選擇。其中，海外新藥研發(fā)被公認(rèn)為是最難走的路，也是走通后最穩(wěn)固的路、真正全球化的路。

很多年來(lái)，中國(guó)有原料藥、中間體、仿制藥，但無(wú)創(chuàng)新藥。如今想要出海的Biotech的創(chuàng)始人乃至研發(fā)人員，大多本就是從美國(guó)“回流”而來(lái)。他們多在年輕時(shí)出國(guó)留學(xué)或者工作，在美國(guó)扎實(shí)的制藥工業(yè)中成長(zhǎng)、成熟并身居高位。當(dāng)他們看到國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥興起后，放下穩(wěn)定的工作回國(guó)創(chuàng)業(yè)另辟天地。

中國(guó)廣闊的市場(chǎng)曾經(jīng)極具吸引力。但他們當(dāng)初沒(méi)有想到，短短幾年后風(fēng)云突變，自己又主動(dòng)或被動(dòng)帶著在中國(guó)研發(fā)的藥“殺”回美國(guó)。

過(guò)去幾十年，中國(guó)藥企與海外的經(jīng)貿(mào)關(guān)系也從屬于中國(guó)“世界工廠”的大體定位中。美國(guó)藥企搞創(chuàng)新，中國(guó)藥企做生產(chǎn)，再銷售往全球。中國(guó)的原料藥企業(yè)曾經(jīng)借力舊有的全球化供應(yīng)鏈，一飛沖天。

而到了Biotech出海時(shí)，情況不一樣了。中國(guó)藥企在海外做臨床，是打破原有的全球化固定模式，將中國(guó)藥企在全球供應(yīng)鏈的定位中往前移。

要做全新的事是很難的。前段時(shí)間恒瑞傳出砍掉海外臨床團(tuán)隊(duì)，這是一個(gè)新的壞消息。在海外進(jìn)行臨床、開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，中國(guó)藥企尤其是新生代的Biotech們并不熟悉，尤其是患者招募、藥政法規(guī)方面。這成為了眾多Biotech出海過(guò)程中的難題。

目前，除了百濟(jì)神州外，尚無(wú)國(guó)內(nèi)的Biotech在美國(guó)成功上市新藥。也有一些Biotech已經(jīng)在海外臨床耕耘，勁方、和鉑、亞盛……這些上市或者還未上市的藥企都已經(jīng)默默走在出海路上好幾年，它們遇到的難題是中國(guó)Biotech們共同的難題，它們的積累也是中國(guó)Biotech們共同的積累。

-01-原始積累期，傳統(tǒng)藥企的粗放出海

中國(guó)藥企的出海是“螺旋式上升”的歷史，最早開(kāi)始搶灘出海的藥企是一批原料藥企，華海、海正、東陽(yáng)光藥……它們的首發(fā)出海方式也并非交易授權(quán)或海外臨床，而是原料藥和仿制藥。

由仿制藥開(kāi)始，是因?yàn)槊绹?guó)的ANDA（仿制藥申請(qǐng)）和NDA是完全不同的流程。

“仿制”是指其與該上市藥品具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、服用方式及適應(yīng)癥等。ANDA不需要提供臨床前（動(dòng)物）和臨床（人體）數(shù)據(jù)來(lái)證明其安全性和有效性，基本上，在通過(guò)FDA和歐盟的GMP后，只需要提供產(chǎn)品生物等效性的證明材料，仿制藥便可以生產(chǎn)并上市。

好些龍頭原料藥企業(yè)都走上了這條路。1977年，海正以八萬(wàn)元買斷中科院研發(fā)的克念菌素，成為國(guó)內(nèi)最開(kāi)始吃到甜頭的原料藥企業(yè)。1992年，海正獲得了第一個(gè)FDA證書，此后，海正有多類原料藥和制劑通過(guò)FDA批準(zhǔn)。華海也是類似旅程，而東陽(yáng)光藥則走了另一條路。

2006年，東陽(yáng)光藥獲得羅氏關(guān)于奧司他韋在中國(guó)的專利授權(quán)許可，東陽(yáng)光藥目前為國(guó)內(nèi)最大的奧司他韋生產(chǎn)商。東陽(yáng)光也是國(guó)內(nèi)藥企中較早通過(guò)美國(guó)、歐盟的GMP認(rèn)證的，它生產(chǎn)的一批原料藥和制劑都通過(guò)了歐盟官方和美國(guó)FDA批準(zhǔn)，而其布局的奧司他韋，在羅氏的專利到期后在國(guó)內(nèi)的銷售大放異彩，一個(gè)藥養(yǎng)活了一家企業(yè)。

這批傳統(tǒng)企業(yè)的枝條向海外延伸，廣義上，為中國(guó)的藥物出海奠定了基礎(chǔ)。而到了創(chuàng)新藥這里，情況就變得不一樣起來(lái)。中國(guó)的創(chuàng)新藥企業(yè)要做的不再是原料輸送、外包生產(chǎn)，而是做知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新，成為全球化醫(yī)藥供應(yīng)鏈中更主動(dòng)的一個(gè)鏈節(jié)。

大部分Biotech的海外臨床首站都選在美國(guó)。原因非常容易理解，因?yàn)檫@里是全球創(chuàng)新藥最大的市場(chǎng)，也是全球創(chuàng)新藥最活躍的地方。美國(guó)的FDA是全球?qū)徳u(píng)監(jiān)管藥品最權(quán)威的機(jī)構(gòu)，拿到FDA的NDA（新藥上市申請(qǐng)），相當(dāng)于拿到了其他國(guó)家和地區(qū)藥政部門的“敲門磚”。

同時(shí)，F(xiàn)DA也“藝高人大膽”，優(yōu)先鼓勵(lì)創(chuàng)新?！澳媚[瘤產(chǎn)品來(lái)講，美國(guó)是相對(duì)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的。如果FDA認(rèn)可早期臨床數(shù)據(jù)，有可能在臨床數(shù)據(jù)還不太完整的時(shí)候，它也加速后續(xù)的審批流程?！币晃籅iotech的臨床負(fù)責(zé)人表示。

而且如果后續(xù)在其他國(guó)家或地區(qū)如歐盟遞交NDA，由于在美國(guó)提交的臨床數(shù)據(jù)可以滾動(dòng)提交給歐盟，歐盟得到的數(shù)據(jù)更加充分相對(duì)完整 ，往往可能會(huì)在美國(guó)優(yōu)先審評(píng)的適應(yīng)癥基礎(chǔ)上擴(kuò)大適應(yīng)癥，一舉兩得。這些條件都適合Biotech的需求和特點(diǎn)。

同時(shí)，美國(guó)的藥價(jià)也是全球最高的，不僅遠(yuǎn)高于中國(guó)，也遠(yuǎn)高于歐洲。有人以全球銷售額前25的藥品為基準(zhǔn)來(lái)對(duì)比，大部分國(guó)家的藥價(jià)比美國(guó)低了接近8成。保護(hù)專利的制度、高度自由的市場(chǎng)、多重支付體系，使得美國(guó)的藥價(jià)常年維持在全球最高水準(zhǔn)。

不過(guò)，美國(guó)藥價(jià)高的主要是創(chuàng)新藥，仿制藥比中國(guó)還便宜?！拔譅柆斄闶?00多種專利過(guò)期藥，基本普藥都有，一個(gè)月的藥量?jī)r(jià)格只4到15 美元?！币患颐绹?guó)Biotech的負(fù)責(zé)人吳野（化名）表示，常見(jiàn)仿制藥價(jià)格如此之低，是一種市場(chǎng)調(diào)節(jié)的鼓勵(lì)創(chuàng)新模式，國(guó)內(nèi)的集采是另一種形式的將仿制藥價(jià)格回歸合理范圍。

總體而言，美國(guó)是一個(gè)利潤(rùn)高、而且能穩(wěn)定高下去的市場(chǎng)，而且它的準(zhǔn)入證就是“創(chuàng)新”或者“同類最佳”，一旦獲準(zhǔn)進(jìn)入，這家Biotech的實(shí)力會(huì)立即得到背書。上市后，新藥哪怕不在美國(guó)賣，在美國(guó)的首發(fā)定價(jià)也能左右其他國(guó)家市場(chǎng)的定價(jià)。由此，許多出身美國(guó)大藥企的Biotech老板們?cè)u(píng)估，這是一個(gè)只要有能力，就可以搏一搏的目標(biāo)。

但前提是需要有能力。

-02-轉(zhuǎn)型創(chuàng)新期：Biotech的海外臨床痛點(diǎn)

去年信達(dá)和和黃的遇挫，使得國(guó)內(nèi)Biotech的出海之路難度更加拔高了一層，似乎除了百濟(jì)神州這種有能力高舉高打、三地上市的創(chuàng)新藥企外，其他的Biotech要在創(chuàng)新藥申請(qǐng)上搶灘美國(guó)，似乎可類比蜀道之難。

搶灘動(dòng)作早的創(chuàng)新藥企就有了優(yōu)勢(shì)。

2017年，某Biotech創(chuàng)始人正面臨臨床地點(diǎn)的選擇?！跋啾热蛲愴?xiàng)目，我們管線的頭部項(xiàng)目進(jìn)度并不落后?！边@名創(chuàng)始人當(dāng)時(shí)評(píng)估后認(rèn)為，而國(guó)內(nèi)一些擁擠的靶向藥賽道必然飽和，比如多一個(gè)或少一個(gè)PD-1也無(wú)所謂，越內(nèi)卷，在后端就會(huì)難做。

“要做到全球新就要最先做出全球臨床驗(yàn)證?！边@名創(chuàng)始人認(rèn)為，把風(fēng)險(xiǎn)前置好過(guò)風(fēng)險(xiǎn)后置，在技術(shù)上花的成本，未來(lái)商業(yè)回報(bào)上總會(huì)賺回來(lái)。于是，他們選擇了在海外做臨床。

這家剛剛成立的Biotech，選擇了先在澳洲做臨床。

創(chuàng)始人最初是希望“拿一些海外的臨床數(shù)，未來(lái)也好做海外交易”。澳洲的藥政部門審批更快，適合開(kāi)展某些產(chǎn)品的I期健康人群試驗(yàn)。

在中國(guó)和美國(guó)，藥企的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)要先遞交到藥監(jiān)局和FDA，由這兩個(gè)部門從整個(gè)方案的獨(dú)立材料、相關(guān)文獻(xiàn)、臨床前數(shù)據(jù)、臨床設(shè)計(jì)角度對(duì)藥企的臨床做出審查。而與中美不同，在澳洲，倫理委員會(huì)在一開(kāi)始起的作用最大。

“在澳洲要做臨床，是先遞交到醫(yī)院的倫理委員會(huì)，只要倫理審核通過(guò)后過(guò)了，企業(yè)就可以去藥監(jiān)部門TGA備案，之后就可以開(kāi)始臨床?！币患以诎闹揲_(kāi)展臨床試驗(yàn)的Biotech創(chuàng)始人回憶。澳洲的臨床申請(qǐng)時(shí)間快，非常適合和時(shí)間賽跑的Biotech。

但是，這批先出發(fā)的創(chuàng)新藥企也遇到了另一個(gè)這幾年專屬的危機(jī)：新冠疫情。

中國(guó)的人口基數(shù)大，在做一期臨床時(shí)，健康志愿者相對(duì)國(guó)外更好招募。而在新冠大流行期間，一家創(chuàng)新藥企發(fā)現(xiàn)海外的健康志愿者招募頗為困難。雖然他們?cè)缬蓄A(yù)測(cè)，但沒(méi)想到的是，在疫情好轉(zhuǎn)后，健康人群依然入組很慢，“最后多方問(wèn)了下，原來(lái)之前入組的很多人是背包客，疫情好轉(zhuǎn)后他們回去工作了，就不來(lái)當(dāng)志愿者了?！?/span>

海外臨床試驗(yàn)過(guò)程是個(gè)不斷遇到問(wèn)題、又需要不斷解決的過(guò)程。入組慢、數(shù)據(jù)回收慢、醫(yī)院停診，新冠疫情在不同程度上影響了所有藥企的臨床進(jìn)度，還有一些另外的挑戰(zhàn)，屬于只要入局者都站在同一起跑線的，比如產(chǎn)品定位、針對(duì)不同國(guó)家國(guó)情適應(yīng)癥的選擇、先申報(bào)FDA還是歐盟、對(duì)照組的設(shè)計(jì)、受試人群的甄選招募等。

一些微小的差別里，都暗含乾坤。比如，鼻咽癌的患者多為亞裔，慢粒白血病的患者中國(guó)人則較少，中美罕見(jiàn)病的圖譜更是差異很大。對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，這其中可能就暗藏著“坑”。

2021年，康弘藥業(yè)宣布停止康柏西普全球多中心臨床試驗(yàn)——在 68個(gè)試驗(yàn)中心中，有一半以上的受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零。在公告中，康弘表示這與試驗(yàn)藥物既往的臨床研究以及真實(shí)世界大量的使用經(jīng)驗(yàn)有很大差異。海外臨床花費(fèi)甚巨，任何藥企都不會(huì)拿沒(méi)有把握的數(shù)據(jù)去賭博。這個(gè)國(guó)際三期臨床失敗，或許就是不小心跌入以上的幾個(gè)坑內(nèi)。

一個(gè)藥企的海外臨床前數(shù)據(jù)再好也不代表它就能獲得三期臨床成功，但另外一些明顯的管線和臨床設(shè)計(jì)缺陷則必然招致失敗。有的藥企一開(kāi)始瞄準(zhǔn)的是國(guó)內(nèi)“人傻錢多”，管線比較安全和老舊，現(xiàn)在如果想用這些管線出海，當(dāng)然不太容易。

比如申報(bào)一些所在國(guó)家并不缺乏的藥品，這意味著最起碼也要臨床做到非劣結(jié)果，這也并不容易?！叭绻且恍┏Ｒ?jiàn)的Me too，國(guó)外的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)很大，如果再去重復(fù)想獲批臨床就比較困難?！?/span>

入鄉(xiāng)隨俗也并不容易。雖然Biotech們的創(chuàng)始人和高管團(tuán)隊(duì)多有海外基因，但藥企不同管線細(xì)分程度和門檻都很高，很多Biotech剛出去組建團(tuán)隊(duì)時(shí)并不熟悉當(dāng)?shù)厮幤穼徟摺?/span>

運(yùn)營(yíng)一個(gè)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，需要面對(duì)不同國(guó)家不同藥監(jiān)部門的不同需求，光來(lái)回的拉鋸溝通、反復(fù)修訂就需要花很長(zhǎng)時(shí)間，而Biotech還必須組合好不同國(guó)家藥監(jiān)部門的反應(yīng)時(shí)間，整體進(jìn)行項(xiàng)目規(guī)劃，以免因?yàn)殂暯硬缓枚`事。

各國(guó)審批的流程、周期，以及監(jiān)管部門關(guān)注的問(wèn)題都各有特點(diǎn)。“美國(guó)的反饋還算快的，基本在一個(gè)月內(nèi)。而在歐盟申報(bào)相對(duì)復(fù)雜，除了要考慮臨床方案在哪個(gè)國(guó)家更容易實(shí)施，不同國(guó)家的審評(píng)人會(huì)有一些不同的意見(jiàn)冒出來(lái)?！鄙鲜鯞iotech臨床負(fù)責(zé)人解釋。

從創(chuàng)新藥企需要“小錢辦大事”的角度，海外臨床還必須考慮風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的控制，“比如風(fēng)控點(diǎn)的制定，在臨床前加哪些實(shí)驗(yàn)，在一期臨床制定哪些指標(biāo)能夠把風(fēng)險(xiǎn)降到最低。”

“水多了加面，面多了加水”，這是國(guó)內(nèi)一些藥企在海外開(kāi)臨床項(xiàng)目的潛規(guī)則，萬(wàn)事以面子過(guò)得去為先。但對(duì)資金和時(shí)間都有限的Biotech來(lái)說(shuō)，此路不通。對(duì)它們來(lái)說(shuō)，當(dāng)遇到臨床不順利的問(wèn)題時(shí)，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間止損，也好過(guò)不停砸錢進(jìn)去把失敗圓回來(lái)，“哪一個(gè)指標(biāo)不過(guò)關(guān)，就可以馬上停下來(lái)，把損失減到最少。”

除了海外臨床的執(zhí)行本身，中國(guó)創(chuàng)新藥企出海臨床和海外授權(quán)還會(huì)遇到很多法律方面的問(wèn)題。Biotech的高管多是科學(xué)家，對(duì)于法律的條款、流程和細(xì)節(jié)了解得并不精準(zhǔn)，干預(yù)的時(shí)機(jī)不恰當(dāng)。

“比如談授權(quán)時(shí)，條款清單簽訂了、盡調(diào)做了，在最后簽最終協(xié)議的時(shí)候，突然說(shuō)要改首付款金額?！币晃蛔龊Ｍ獠①?gòu)的律師表示，中國(guó)一些Biotech的交易法律思路還局限在中國(guó)境內(nèi)企業(yè)之間交易模式上，這是他做的案例中Biotech們遇到最大的問(wèn)題。不過(guò)，據(jù)其觀察，目前這個(gè)問(wèn)題上，行業(yè)共識(shí)也已經(jīng)有了普遍提升。

-03-硬幣另一面：海外臨床的比較優(yōu)勢(shì)

在中國(guó)的Biotech艱苦卓絕地在海外“突圍”時(shí)，也有海外的Biotech想進(jìn)來(lái)。在中美兩地Biotech出海的比較視野中，也能看到中國(guó)Biotech在海外做臨床也有一些在地優(yōu)勢(shì)。

吳野是美國(guó)一家Biotech的負(fù)責(zé)人，他所在的公司有一個(gè)罕見(jiàn)病管線即將開(kāi)始國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，中國(guó)是其中一個(gè)臨床中心。據(jù)目前國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)進(jìn)口藥的審評(píng)政策，該藥在美國(guó)獲批后，藥企也可以拿著中國(guó)患者的這部分臨床數(shù)據(jù)申報(bào)在中國(guó)上市。

來(lái)中國(guó)上市罕見(jiàn)病新藥的美國(guó)某Biotech，目的并不是為了銷售，對(duì)于它來(lái)說(shuō)，這是順手之舉。

新藥需要申報(bào)國(guó)際多中心臨床，中國(guó)是在亞洲的最好選擇，“以日本為例，在日本做臨床有一些很獨(dú)特的要求，包括在入組國(guó)籍種族方面?！边@家美國(guó)Biotech的負(fù)責(zé)人吳野（化名）表示，日本的臨床要求復(fù)雜，跟PM溝通難度大，流程冗長(zhǎng)，一些小分子口服藥的臨床試驗(yàn)也需要住院患者。

國(guó)外的創(chuàng)新藥企來(lái)中國(guó)申辦新藥，一方面由于中國(guó)能找到入組患者，且醫(yī)藥臨床環(huán)境相比過(guò)去好了很多；另一方面也是有先在中國(guó)市場(chǎng)上“插旗”的意思：“藥是全球性標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的，除了外包裝的印刷可能有差異，其他生產(chǎn)步驟都要求一模一樣。所以你這個(gè)藥如果只在一個(gè)地方賣，相當(dāng)于藥的價(jià)值沒(méi)有體現(xiàn)。”雖然目前罕見(jiàn)病的主要市場(chǎng)不在中國(guó)，但吳野認(rèn)為，中國(guó)的市場(chǎng)瞬息萬(wàn)變，罕見(jiàn)病市場(chǎng)也漸有風(fēng)起之勢(shì)。

基于熟悉中美兩國(guó)藥政的比較視野，吳野認(rèn)為雖然國(guó)內(nèi)的Biotech在美國(guó)的臨床道路充滿挑戰(zhàn)，但也有很多積極的面向。中美兩國(guó)臨床申報(bào)的時(shí)間差不了太多，另一方面，中國(guó)的藥監(jiān)部門也有另一方面的“挑剔”，中國(guó)的生產(chǎn)方面要求更精細(xì)嚴(yán)格，而且報(bào)臨床要分別報(bào)遺傳辦和倫理辦，一套流程走下來(lái)時(shí)間很長(zhǎng)。

此外，在中國(guó)做臨床研究承接方必須是醫(yī)院，而美國(guó)很多診所也能做臨床研究。相對(duì)而言，中國(guó)有1000多個(gè)GCP可以開(kāi)展臨床，而美國(guó)的GCP數(shù)量多出不少。因此，中國(guó)的Biotech在美國(guó)上臨床，不需要排隊(duì)等少數(shù)的大醫(yī)院大專家，吳野指出，“美國(guó)醫(yī)生專家溝通容易，成本也低?！?/span>

至于海外臨床研究具體執(zhí)行方面，目前國(guó)際CRO市場(chǎng)非常成熟，藥企的不少臨床研究也外包了出去，臨床設(shè)計(jì)都可以借助CRO的力量。在吳野看來(lái)，Biotech最不可避免要去克服的問(wèn)題，是對(duì)申報(bào)當(dāng)?shù)厮幷牟皇煜?，“這確實(shí)是一個(gè)比較大的困難，也是出海的藥企必須掌握的東西。”

國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥想出去，國(guó)外的創(chuàng)新藥要進(jìn)來(lái)。這種現(xiàn)象的背后，是2015年畢井泉擔(dān)任國(guó)家藥監(jiān)局長(zhǎng)改革后，中國(guó)創(chuàng)新藥和審評(píng)環(huán)境在極短環(huán)境內(nèi)和國(guó)外接軌，是一種正向的流動(dòng)。

如今，中國(guó)的Biotech出海之路，目前正處于一個(gè)節(jié)點(diǎn)上。中國(guó)的創(chuàng)新藥試圖走出去，更加體現(xiàn)了過(guò)去7年里中國(guó)Biotech們集體實(shí)力的增強(qiáng)。

幾位Biotech的創(chuàng)始人，都曾提起在美國(guó)申報(bào)臨床時(shí)，總會(huì)有一兩個(gè)美國(guó)臨床PM（項(xiàng)目經(jīng)濟(jì)）頗為苛刻。幾位創(chuàng)始人認(rèn)為，這并非是美國(guó)整體思潮或者環(huán)境的影響，而是由于中國(guó)Biotech此前并沒(méi)有集體的成功范例，一旦有幾家創(chuàng)新藥企開(kāi)個(gè)好頭，先申報(bào)成功一兩個(gè)藥，后續(xù)的藥企申報(bào)上市就容易一些。而一旦現(xiàn)在開(kāi)始往海外臨床出海的方向努力，這一天就不會(huì)太遠(yuǎn)。